EM No. 24 COPY No.. .E No. XXXII-47- MEDICAL AND PHARMACEUTICAL TARGETS IN NORTHERN GERMANY AND HOLLAND COMBINED INTELLIGENCE OBJECTIVES SUB-CO MM1TTEE RESTRICTED MEDICAL AND PHARMACEUTICAL TARGETS IN NORTHERN GERMANY AND HOLLAND Reported By; Brigadier H. L. MARRIOTT (Br.), Team Leader Dr. J.A. LEIGHTY, U.S. Civilian, TIIC Deputy Team Leadei Dr. A. E. MEYER, U.S. Civilian, TIIC Dr. R. J. POSBINDER, U.S. Civilian, TIIC Lt. Col. J.B.M. COEPOCK-, (Br.) Lt. Col. E.E. SAMWAYS (Br.) Major A. E. BIDE (Br.] Dr. J. B. RICE, U.S. Civilian, TIIC Dr. S. A. HALL, U.S. Civilian, TIIC CIOS Black List Item 24/43V MEDICAL COMBINED INTELLIGENCE OBJECTIVES SUB-COMMITTEE G-2 Division SHAKE (Rear) AFO 413» RESTRICTED TABLE OF CONTENTS Subject PaRe No, I. Introduction • 3 II. Medical Targets in Northern Germany and Holland 1. Internal Splinting of Fractures 5 2. Eppendorf Hospital, Medical Faculty, University of Hamburg a) The Technique of Aimed Injections' 7 b) Interview with Prof. Dr. E. Keeser 11 Prof, of Pharmacology, Medical Faculty, Hamburg c) Interview with Dr. I. Kühnaju, Prof. 36 of Biochemistry, Medical Faculty, Hamburg d) Interview with Dr. Rudolf Mond, Prof. 37 of Physiology, Medical Faculty Hamburg e) Interview with Dr. H. H. Berg, 37 Prof, of Internal Medicine, Medical v Faculty, Hamburg 3. Institute fur Schiffs- und Tropenkrank- 38 lieiten, Hamburg 4. Interview with Dr, Horst Habs, Prof, of 44 Hygiene, Medical Faculty, Hamburg. 5. Air-raid Shelters 47 6. Tierärztliche Hochschule, Hannover 50 7. Hijks Institut voor de Volksgesondheid, 51 Utrecht 8. Interview with Prof. Kogl, Organic 52 Chemistry Laboratory, Rijks University Utrecht ~ 9. Interview with Prof. Koningaberger 52 Utrecht 10. ‘Laboratory of Physiological Chemistry, 65 Netherlands 11. Medical.Faculty, University of Utrecht 65 12. Institute of Tropical Medicine, Leiden 66 13. Medical Faculty, University of Leiden 66 14. Institute of Tropical Medicine, Amsterdam 66 15. Medical Faculty, University of Amsterdam 66 Subject Page No. Til. Pharmaceutical Targets in Northern Germany and Holland 1. P. Beiersdorf & Co., A.G., Hamburg 67 2. Chemische Fabrik Promonta G.m.b.H., 78 Hamburg 3. Riedel-de Ha£n, Hamburg Plant, Hamburg 116 4. C. H. Boehringer Sohn, Hamburg 119 5. Nordmark-Werke G.m.b.H., Hamburg 131 6. Dr. Christian Brumengraber, Chemische 153 Fabrik und Co., m.b.H., Lübeck 7. Bengan & Co., Hannover 156 8. Riedel-de HaÄn A.G., Seelze Plant, 157 Seelze b/Hannover 9. Chininfabrik Braunschweig, Buchler & 170 Co,, Braunschweig 10. Orbis-Werke, Braunschweig 171 11. Dr. Hans Bruckner and Dipl. Ing. 172 Gotthard Schmolke, Bortfeld, Braunsch- weig 12. Organon N.V., Oss, Holland 176 13. I.G. Farbenindustrie A.G., Institut 176 zur Bekämpfung der Virusschweinepest Behring Institut, Eystrup 14. Hamburger Serium Werke G.m.b.H., Hamburg 177 15. Schulke & Mayer A.G., Hamburg 178 Appendix I A Method for the Determination of the 181 Sontochin in Urine Appendix II The Serological Diagnosis of Spotted Typhusl88 under Conditions of Military Sanitation, by Dr. Hermann Eyer and Dr. Waldemar Brix Appendix III "Arbeitsbericht Dipl. Ing. Schmolke” 193 Personnel of Team- All of the team with the exception of Dr. Rice and Dr. Hall are members of CIOS Team 425. This report also contains considerable information acquired by Dr. Rice artf Dr. Hall during the course of their activities as GAFT Assessors, I. INTRODUCTION From 14 June to 5 July, 1945, C.I*0*S# Teem 4?5 visited end investigated & number of medical and pharmaceutical targets in northern Germany end Holland. i v order to present the information obtained as clearly as possible, this report has been divided into two major sections. The first section deals with items of medical interest, and. is based upon visits to the following targets. a) Flakturm Krankenhaus, Hamburg , b} Eppendorf Hospital, Medical Faculty, University of Hamburg c) Institute für Schiffs- und Trcpenkrarikhec t in, Hamburg d) Professor Dr. Horst formed' Director of the Institute of Hygiene, Hamburg e) Rijks Institut vorr de Volkegenzondheld (State Institute of Public health), Utrecht f) Laboratory of Organic Chemistry, University of Utrecht g) Botanical Laboratory, Utrecht h) Laboratory of Physiological Chemistry, Netherlands Institute of Nutrition, Amsterdam 1} Medical Faculty, University of Utreclit- j) Institute of Tropical Medicine, Leiden k) Medical Facul ty, University ’of Leiden l) Institute of Tropical Medicine,. Amsterdam m) Medical Faculty, University of Amsterdam n) Tieraietliche Hochschule, Hannover. The next section is concerned with pharmaceutical informe'W.on and is based on investigation of the following targets:: a) P. Beiersdorff Sc Co., Hamburg b) Chemische Fabrik Promont a, Hamburg c) Hi ed el- dc Ha en A. G., Hamburg d) C. E. Boehringer Sohn, Hamburg e) Nordmark Werke, Hamburg f) Dr. Chr. Brunnegraber Chemische Fabrik Sc. Co., Lübeck g) Beugen Sc Co., Hannover h) Riedel-de Haen A*G* Werke, Seelze near Hannover i) Chininfabrik Braunschweig Euchler & Co., Braunschweig j) Orbis-Werke, Braunschweig. k) Dr. Hans Brückner & Co., Schmolke, Bortfeld. near Braunschweig l) Organon N.V., Oss, Holland m) I.G. Farben!ndustrie A.G., Institut zur Bekämpfung der VirusSchweinepest (Behring Institut), %strup a.d.W. t n) Hamburger Serum Werke G.rtub.H., Hamburg o) Schi Ike & Mayer A.G,, Hamburg A number of targets originally scheduled for investigation were not visited. These are listed below together with the reasons for not visiting them. i a) Athenstaedt & Redeker Chemische Fabrik, Bremen - destroyed b) Medical Faculty, University of Kiel - Informed^a 16 June 1945 by CAFT Assessors, J.E. Rice end S.A.. Hall that this target was laregly des- troyed' and that no investigation was re- quired* c) C.F» Ajsche & Co., Hamburg - destroyed d) Bakt Laboratorium, Hannover - destroyed e) Hup er & Schmidt, Hannover - destroyed f) Pharmakognostiaches Institut der Technischen Hochschule, Braunschweig - abandoned on the basis, of CAFT assessment rcjpcrt Finally, it should be noted that several items in’this report (Kuntscher pin, Degkwitzfs aimed injections-», the Institut für Schiffs- und Tropenkrankheiten, Professor Habs, and tbtf Tierärztliche Hochschule, Hannover) &re based in considerable part on information supplied by CAFT assessors Dr. J.B. Rice and Dr. S.A. Hall* IX. M~FDTCAL TARGETS IM NORTHERN GERMANY AND HQLLAM) 1. Internal Splinting of Fractures (Küntscher Marknagelung). The Küntscher method for the internal splinting of fractures of the long bone was first described by Professor Köntscher of Kiel in 1941. His original papers appeared in the Zentralblatt für Chirurgie and in Der Chirurg. The most recent description of the method, as well as an.evaluation of the re- sults in about 1,000 cases, are to be found in Lorenz Böhlerr Die Technik ‘der Knocbenbruchbehandlung im Frieden und im Kriege. Bend III. Die Marknagelung nach Konischer, Wien, 1944. Information on this subject was obtained from Dr. Adam, of the.Flakturm Krankenhaus in Hamburg, Dr. Adam stated that he had used the RQntscher technique with success in about 200 cases, but other German surgoens have had wider experience. Every surgical clinic in Germany is familiar with the Klint scher method, and it enjoys widespread use in both civilian and military practice. The method consists in aligning the frag- ments, and then inserting a long steel rod (made of a special steel, VBA Krupp) into practically the entire length of the medullary cavity of both fragments which are thus held in position by being threaded on the rod. The introduction is effected through a small skin incision, and the rod is left Inside the bone until union is complete. In the case of fractured fimora this period may be as long as a year. The patients use their limbs immedlately* Patients with a fractured femur or tibia may even wfclk the day after the operation without" Aber splin- tage. Dr. Adam stated tha t the operation of insertion takes only s few minutes. Complications have been infrequent* Further information wras obtained by interrogation of Dr. Schröder, also of the Flakturm Krankenhaus, and Dr. P. Sunder Plassmann of the Surgical Clinic, University of Kiel. These physicians corroborated the statements of Dr. Adam and added the following! The Kttntscher method is suitable for use in all frac- tures of the long bon©f,both simple and compound, regardless of the degree of comminution. The only contraindication is severe infection. When moderate infection is present, the method is used in conjunction with topical application of sulfonamide powder, and oral and parentral administration of sulfonamides» It is worth noting that the KÜntscher method has even been used in veterinary practice. According to information obtained from the Director of the Staatliches Veterinfiiv Untersuchung- samt, Hammer Strasse 147, Münster, it has been found practicable in fractures of the long bones in smaller animals (dogs, cats, etc.), but unsuitable for larger animals such as horses and cattle. In general, the following advantages are cihimed for the KOntscher methodz- a) It is'possible to obtain perfect alignment in practically all cases. b) Bones heal faster because immobilization is more complete, and callus formation is stimulated by the rod. c) After fracture of the femur, children may he permitted to walk: in about ten days, while adults may require a few more days. d) There is no danger of ankylosis in elderly patients, because normal movements may be instituted from the beginning. e) Betause of early exercise there is no danger of muscular atropy. It ie claimed that compound fractures with a moderate de- gree of infection are no more difficult to handle than when older methods are used. In the experience of the physicians who were interrogated, the use of the splint has not been the cause of infection in any instance- The occurrence of fat embolism has been reported, although the experience of the men cited above did not include such cases- It is said to complicate less than 1 of cases. There is no effect on the blood picture because of bone-marrow destruction, even when as many as five bones have been splinted at the same time- The bone- marrow is said to regenerate promptly when the splint is removed. It is considered the method of choice for fractures of the humerus, radius, ulna, femur, tibia and fibula- No other method of immobilization, i-e-, plaster or bandages, with the splints. It is claimed that the splint causes no foreign body reaction, and has been left in situ for as long as one year, although it is usually removed much earlier depending upon roentgenological evidence of healing® 2, Eppendorf Hospital, Medical Faculty, University ■ of Hamburg» Although a number of the hospital units were either completely destroyed or severly damaged, the physiological, biochemical and pharmacological laboratories were found to be in- tact and well-equipped,. Interviews were held with members of the staff; and the information which was obtained and is believed to be of signifi- cance is reported in the following sections. The Technique of Aimed Injections. Dr. Eäddf Degkwitz is chief of the Department of Pediatrics at the Eppendorf Hospital in Hamburg, and Dean of the Medical Faculty of the University of Hamburg, He is highly regarded by his associates at the University, and is considered an outstanding scientist. Dr. Degkwltz gives the impression of being a sound and able investigator who is not likely to entertain "half-baked" ideas. Associated with him in the chemical part of his research work has been Dr, Cadenbach of the Department of Chemistry of the University, Dr, Degkwltz*s principal research during the last nine years (two of which he spent in a concentration camp) has been directed to developing his idea of "aimed injections". The method comprises intravenous injection of water-insoluble substances of varying shape and size in aqueous suspension, it being claimed that depending on the shape and size of a particular particle it can be made to lodge in a chosen site. For example, the lungs, liver, spleen or bone marrow can selectively absorb a substance under examination. The theory behind the technique is that therapeutic agents can be concentrated in the lung, liver, spleen and bone marrow by physical means, and can thus be made to exercise their maximum effect on these organs with a minimum amount of toxicity for other organs. According to Er. Degkwitz, the diameter of the capillaries of these organs varies in size from largest to smallest in this orderr lung, liver, spleen, bone marrow. If particles of relatively large size are injected intravenously, they will be filtered out by the lung capillaries end thus be concentrated in the lung* Particles of smaller size will pass through the lung capillaries and be removed and concentrated in the liver; still smaller particles will pass through both lung end liver and be retained by the spleen* The smallest palrticles with which he works will pass through all these organs and be concentrated in the bone marrow« According to Dr. Degwitz, two other considerations infliience this process, i.e*, the shape of the particle and the presence of endothelial cells in the liver, spleen, and bone marrow He thinks that in the case of the lung the medhanism of filtration is pure3.y mechanical* Spherical particles pass through any capillary bed more readily than do meedles because the latter tend to catch in the convolutions of the capillaries* The particles with which Dr. Degkwitz works vary in size from 0*00002 mm to 0*00005 ram. The problem as Dr. Degkvritz saw it was to bbtain particles of the proper size that would have a therapeutic effect. The clue to the solution of part of the problem was found in intercellular fibers. These fibers are crystalline in structure, but under ordinary circumstances form only from pure solutions. However, the protoplasm from which these crystals are formed are nor pure solutions but contain aeay dissolved substances* He reasoned, therefore, that must contain substances favor- ing crystallization. XTpon investigation, he found that proto- plasm did in fact contain substances which promote crystallization, and these are lipoids, soaps, lecithin, and phosphatids. Albumin, glycogen and certain colloidal substances prevent or hinder crystallization. Dr. Degkwitz theorized that the size of crystals could be controlled by altering the balance in the solution be- tween substances thet promote and those tha hinder crystallization* A series of experiments kas undertaken by Dr. Degkwitz and Cadenbach, which eventually resulted in their being able to make particles of any desired size of substances which are soluble in organic solvents siich as alcohol or acetone but Insoluble in water. They have worked with many such substances, including cholesterol, Sudan red, and sulfanilamide and its derivatives. Their technique briefly is as follows: They dissolve the substance in the organic solvent and pour it into water. Crystal- lization starts at once and crystal size can be controlled with certainy by adding an inhlbttive agent, such as albumen, at the right moment* Other factors such as temperature, purity of the solution, and concetnration of the substance in the organic solvent, influence the speed of the reaction* Dr. Cadenbach says that in#the course of crystallization the first particles formed are always spherical, and as the particles increase in size, characteristic crystals in the shape of needles or plates are formed* He says that the spheres are isotropic and the larget needles are anisotropic. The spheres, accoiding to Dr. Cadenbach, may not be considered true crystals but as conglo- merates of particles or molecules* In the laboratory. Dr* Cadenbach demonstrated the preparation of spheres and crystals of different sizes from cholesterol*. Dr* Degkwitz showed a motion picture on the effects of 0*00156 suspensions of cholesterol of different particle size on paramoeoium caudatum. The motion picture (in color) also showed animals in- linjected intravenously with suspensions of large particles of Sudan blue. The lungs of these animals were quite binxe, whereas the liver and other organs were of natural color* Ot]|er animals injected with the same substance but of smaller particle size showed normally colored lungs but blue liter* The motion picture also showed cultures of Paramecium to which cholesterol particles of different sizes were added. In the culture to which large particles had been added, the Paramecia were unaffected, whereas in the culture to which cholesterol particles of smaller size were added, the Paramecia rapidly became motionless and died* This demonstrated the great uniformity of the particle si»* The large particles were just too large to be ingested by the and consequently they remained unaffected. The smaller particles were ingested, however, and killed the protozoa. Dp. Degkwitz has worked with sulfonamide compounds to some ex- tent, but the work was interrupted by his confinement in a concentra- tion camp for anti-Nazi activities* He had also worked with Sudan red in the treatment of tuber- culosis* Sudan red was selected because of tts affinity for the waxy capsule of the tubercle bacillus. Dr. Degkwitz states that Sudan red kills tubercle bacilli in culture in a concentration of from 1 to 20,000 to 1 to 40,000, a concentration which he says is non-toxic. In animal studies both bovine and human strains were used in guinea pigs and rabbits. The bovine strain is less satisfactory because the course of the disease is too acute. About 100 to 150 animals were used in these experiments. The guinea pigs were inoculated with from ten thousand to twenty thousand human tubercle bacilli* After about two weeks 1 mg. of Sudan red per animal was injected intraperitoneally twice weekly. Treatment was continued for four to eight weeks. Untreated con- trols all died within eight to ten weeks. About 70# of the treated animals survived. At autopsy, treated animals show no evidence of tuberculosis* During the two years Dr. Degkwitz spent in the concentration camp, he ttied Sudan red on thirty or forty per cent of his starving companions — about 25# of whom had tuberculosis. No results were obtained, but none were really expected because all of his patients were actually starving, and no treatment could have been expected to have been successful under these conditions. • To date the only clinical application has been the pre- paration of a contrast medium manufactured by Schering A.G., for use in diagnostic work on the liver and spleen. The Schering product is a suspension of a tri-hydriodide of Ethyl linolenate (CH3 CHg-CHI-CHg-CHI-CEgCHI and is named "Eepatoselectah" when used for liver and spleen work, hut the same product under the name of "Vasoselectan" is supplied as a contrast medium for arteriography. The preparations for injection are siad to be stable for a period of two years. Aimed injections of Hepatoselectan have been used by Dr. Degkwitz as a procedure for the early diagnosis of cancer of the liver and spleen* Dr. Degkwitz’s early researches in this field have been re- ported:- DEGKWITZ: FORTSCHRITTE US DIM GEBIETE DER RÖNTGEN- STRAHLEN. 58, 472, 1938; also KOLLOID ZEITSCHRIFT, Vol. 87, No.3 91927). Pursuing this shheane of research, some 180 substances having long fatty side chains and thought to be capable of pene- trating the fat-containing envelope of the tubercle bacillus were tried in vitro. The three most active substances, so particuleted as to be absorbed in the lung were (e) p-sulphonamidophenyl-azo-d- naphthylamine, (b) the cetyl derivative of Prontalbin and,(c) the oleyl ester of p-nitrophenylsulphonemido acetic acid, of vdiich the last named was the most active* fc. Interview of Professor Dr. E. Keeser, Professor of Pharmacology, Medical Faculty, University of Hamburg* Professor Br. E. Keeser was interviewed on 17 June 1945* He stated that the lack of animals, chemicals and illuminating gas were seriously handicapping the resumption of research* During the war he studied the experimental and clinical pharmacology of dinitroglycol, a new explosive* In contrast to nitroglycerine, dinitroglycol does not reduce blood pressure* Exposure of the workmen to the new explosive resulted in a number of fatalities* Accoding to Dr. Keeser, death was caused,by the poisoning of .a respiratory enzyme system* In the dog, 500 mg. doses of ascorbic acid admitstered subcutaneously or per os counteracted this toxic effect. In man, a prophylactic dose of 100 mg. daily per os appeared to be effective. Ascorbic 'acid is not, however, an effective antidote agaiAst nitroglycerine poisoning, whereas 30 to 40 mg. Vitamin B daily seemed to be satisfactory* A commission had been appointed at the beginning of the war to study the toxicology of explosives. Dr. Keeser had in his possession the complete report of the ccciflisslon and was ordered to destroy it sometime prior to the British occupation. For humanitarina reasons the order was never carried out. An abstract of this report, prepared by Dr. Keeser, is attached to this section* Dr. Keeser also studied the problem of experimentally induced arteriosclerosis. His method of attack on this problem was suggested by the observation of some French scientists, that the artichoke contained an extractable substance that increased the solubility of cholesterol in blood. Dr. Keeser searched for other substances which might have the seme qualities. In the dog, repeated injections of adrenalin, 1 mg. per day subcutaneously for six weeks, caused the establishment of a permanent hypertension,. Concomitant administration of 100 rog. of sodium oleate daily pre- vented this effect of adrenalin. It was pointed out by a patho- logist, that arterioscelerosis os induced was not comparable to the human type. Dr. Keeser therefore studied the chronic ad- ministration of lead salts, finding that 6 mg. daily of lead acetate per os produced an arteriosclerosis in dogs similar to the type observed clinically. work is in progress at the present time. Dr. Keeser also investigated the histamine content of liver extracts and the toxicity of some sulfonamides, including Marfenil* Abstract'of Professor s Report on Prophylaxis and Therapy of Health Hazards in .Ammunition Workers* This abstract was prepared because the report contains a considerable amount of information that can be found in any text book on organic chemistry* 1. Pinitrobenzene: The iron set free by destruction of ery- throcytes is used by the orgatsm again; for that reason iron treatment is of no value* While vitamin is of no specific value it seems to act favorably on the general health of the workers. To combat impariment of liver metabolism ascorbic acid and yeast were tried prophylactically* Liver preparations were not successful* Dr. Keeser’s claim that sodium thiosulfate acts favorably in dinitrobenzene poisoning has not been confirmed bo other authors. In chronic poison- ing C and glucose were used* Purine derivatives were given against headache. The letter favors the excretion of the poison. 2. Excessive work must be avoided, as increased respiration and perspiration augment absorption. Citable protective clothing is necessary. Before eating, washing of face and hands is necessary, and after work a complete shower must be taken. Leather gloves and rubber aprons are necessary for the various manipulations. 2* First Aid and Treatment? Oxygen with 5$ carbonic acid, a pulmotor and oxygen apparatus must always be available. The following medicaments must be ready for use: Glucose, campion, S-Hydryl tablets, cardiazol, sympatol, lobelin, . and phenobarbital. 4« Trinitrotoluene: Animal experiments showed no histological damage to the liver; the liver function, however, was impaired. Adrenalin hyperglycemia was prolonged. 5* Dinltroanisol: High dosage in cats causes paralysis of the respiratory center, also circulatory damage (paralysis of the capillaries and formation of exsudate). Alcohol increases the toxicity by 100$. Methemoglobin formation is not significant for the seriousness of the poisoning. 6. Mononitrobenzene: In acute poisoning cerebral symptoms pre- vail. Death occurs in coma with signs of circulatory failure. In prolonged poisoning hemolysis and formation of methemoglobin 12 lung damage wth edema, circulatory failure, and severe gastro-intestinal disturbances with vomiting are present. In the urine is found p-eminophenol, excreted as sulfuric or glucuronic acid ester. During recovery, relapses with cyanosis occur- Cadiac damage and general neurastenia may persist for some time, but permanent damage is rare. Changes in the retina with brown discoloration have been mentioned as diagnostically significant. Chronic poisoning is rare and corresponds to the general symptoms of poisoning by organic nitrocompounds. An€mic and subieteric paleness are characteristic. Sensitization leads to dermatitis. 1) Poisoning with Chloronitrobenzene, nitrophenol, chlero- dinitrobenzene, trinitrobenzene, nitrotoluene, and 2,4- dinitrotoluene. These intoxications resemble nitrobenzene poisoning. In- spiration of large quantitites of finely divided chloronitro- benzea may lead to severe nervous and psychic disturbances. Prolonged absorption of small quantities caused hypercytemia and increase of hemoglobin in the blood. The initial symptoms were vertigo, tiredness, cough, coryza, headache, then cyanosis, increased pulse rate, followed by anemia. 1.2.4. chlorodinitrobenzene is stronger than chloronitroben- zene and is especially irritating to the mucosa. It is eliminated as mononitraniline. 2) Trinitrobenzene. No poisoning has been reported. Nitrotuluene is less toxic but similar in action to the com- pounds described. 3) Dinitrobenzene is very dangerous. It is transformed into mononi troanili ne. Tests reduce urine with SnClg, neutralize with NaQH and add NaNOg r a yellow color develops• The general symptoms are the same as described for nitro- benzene- In women, disturbances of menstruation occur. Central disturbances in vision and hearing are observed. Fatal outcome is rare. In chronic poisoning, the nervous symptoms play a less prominent role. Changes in the blood and liver damage prevail. Damage 'to e optic nerve is relatively frequent and often persistent. Scotomata also occur. *he nervous symptoms may last for a long time. I) Trinitrotoluene has an outspoken effect on the liver in sensitive persons causing yellow atropy. It is absorbed as dust or vapor by inspiration. It is eliminated through the lungs and urine as glucuronic acid compounds. Test in the urine: Dil. 12*5 cc of urine with same vol. of dil. sulfuric acid (20 vol. 80 water) and shake with 10 cc ether. Wash the ether with 25 cc of water and then mix with 5 cc of KOH in alcohol (5 KOH in 100 cc abs. alcohol). If trinitrotoluene is present, a pink to red color develops. The reaction is extremly sensitive. It does not prove that actual poisoning has occurred. Acute poisoning is practically uhknwwn* Chronic poisoning occurs only after a contact of at least a month. Symptoms are headache, bad taste, dryness in the mouth or salivation, loss of appetite and weakness. Local irritation is mostly due to the presence of tetra- nitromethane. It appears s coryza, sneezing, epistaxis, conjunctivitis. Jaundice and liver damage are the most serious consequeaeW»*' The urine contains bile plgaents, protein and sugar. simultanous action of ammonium nit- rate increases the toxic effect. Death occurs in coma with motor excitation. Somnolence followed by unconsciousness precede this stage. The circulatory effect is insignificant and the blood picture is not changed, except for an increase in eosinophils. The Takata-Ara reaction is positive. Total cholesterol is augmented with a decrease in the esters. Loss of memory, visual disturbances, peripheral neuritis and, in women, psychic depression and excitation have been described. Death may still occur after apparent cure. persons with gastric hyperacidity are more likely to show symptoms of poisoning* Dermatitis and eczema may develop. In severe cases the lymphatic system is involved. The pro- gnosis is not unfavorable except in severe liver damage. 5) Nitroxylene, m-trinitroxylene and nitrophenol are similar to nitrobenzene in their action, but far weaker. 6) Dinitrophenol. toxic effects have been studied extensively because of its use as a reducing agent. Techni- cal poisoning has occurred only occasionally. It is absorbed as vapor or dust through the lungs, by ingestion end through the skin. Diseases of the liver, kidneys, and lungs, alcoholism, rheumatism predispose to intoxication. Symptoms: Increased respiration, pulse frequency, feeling of heat and sweating, thirst and loss of appetite. Increased BuR. Slight anemia may develop, but generally the blood picture is not changed. It may be found in the hwod as follows;- Dilute the blood ten times and treat with tungstic acid and sulfuric acid to remove proteins. Alkalize with Nq carbon- ate and compare the color of nomal blood filtrate to which dinitrophenol has been added. Severe cases may develop agranulocytosis.> The kidneys are usually not damaged. Determination in the urine by the method of A, ieyer. Death occurs in coma with convulsions, hydriasis and abolished reflexes. Cataract may be another consequence. Exanthema and exfoliative dermatitis with edema; loss of nails and hair may develop. 'The prognosis is unfavorable and the temporary improvement must be considered a danger sign. Treatment: intake of much fluid, especially isotonic Na- C1 and glucose soln; cool baths. 7) Picric acid is less toxic. Symptoms of poisoning are irritation of the mucosae, skin irritations, gastric distur- bances. Poisoning in industry is mostly caused by nitrous gas and not the picric acid. In addition to the direct staining effect there liay be a true jaundice. Method of blood analysis: Mix 15 drops of blood with 3 cc of a 9.5$ NaCl soln. and keep for 24 hours, shaking occasionally. Re- move 1-2 cc of the top layer. A yellow color is significant for picric acid. 15 after mixing with an equal volume of methylene blue soln. (1:50,000) and shaking, add one hour later 10-15 drops of chloroform. After shaking, the chloroform is green, which does not appear in common jaundice. Detection in urine: Acidify with sufuric acid and place some natural silk or wool threads into the urine. After 24 hours the fibers show a yellow color that cannot be washed out. It is also gossible to acidify with HC1 and shake out with ether. ‘•'hake the latter with NaOH: the ether be- comes colorless, the alkali red. In a single case of acute poisoning which was reported there was a short period of unconsciousness with general malaise, followed by 8u-hypochromic anemia. There was for a short time a relative lympocytosis, diminution of the patel- lar reflex, increase of uropilinogen in the urine, and oliguria; gastric lavage produced crystals of the acid. In chronic intoxications are found occasionally conjunc- tivitis and perforation of the nasal septum, more rarely pron- chopneumonia develops. Severe cases show gastric and enteric symptoms, fever and neuritic signs (sciatic nerve) vertigo, convulsions, formation of methemoglobin. Eczema occurs especially often at hot temperature. The prognosis is favor- ite. 8) Hexanitrodiphenylamine- New workers generally develop acute skin inflammations and eczema, which, however, disappear within 10-14 days. Only especially sensitive persons are unable to work with the substance at all. General symptoms of chronic intoxication are: gastric disturbances, which are more severe than after trinitrotoluene, changes in the oral mocosa, stomatitis ulcerosa, and paradentosis. Some cases of myocarditis may be attributed to the intoxication, but this is not beyond doubt. 9) # Tetranitromethylaniline. The general symptoms are simi- lar to those described in the prededing paragraph. Some cases showed insomnia and vertigo, coryza, conjunctivitis, mild gastro-intestinal disturbances, icterus, in women men- strual disturbances. Severe damage does not seem to occur. 10) Organic Nitrates. a Nitroglycerine. Effects: dilatation of the peripheral ind lowering of arterial pressure* Increase in heart action myocardial damage. Drop in body temperature. Methemogobinemia, simultaneously foimation of nitroxyhemo- globin and fotomethenioglobin. Poisoning by the vapor is extremely rare. Headaches, experienced during the first time of work with nitroglycerin usually disappear* later. There seems to be an acquired tolerance. b. Nitroglycol. The higher toxicity of this compound is due to its higher volatility, nd ability to penetrate the skin. The first effect is a drop in blood pressure, expecially systolic. (This is in direct contrast with the oral statement made by Dr- Keeser, namely that it has no influence on the blood pressure. A.E.M.). Large doses cause methemoglobin foimation. mailer doses first the foimation of bodies. The changes caused in heart function are acceleration or slowing, and changes In the electrocardiogram. Pathological changes found are: myocardial, fatty degeneration of the heart, degeneration of the Ganglia at the base of the fourth ventricle and in the cerebellum. Liver damage was not observed, but occasionally an irritation of the blood-forming organs (Leucopenia, shift to the left, eosinophilia). Death has occurred especially during high summer heat. The acute poiBoning leads to death with collapse, circula- tory failure or anginal syndrome. In chronic cases head- ache and insomnia are the chief complaints. Excitation occurs, also cramps in the upper abdomen, loss of appetite, palpitations and menstrual disturbances have been reported, a low pulse pressure is quite common. c. Hexogen (Cyclotrimethylenenitroamine). Few cases have been reported. It is taken up as dust. Typical is the sudden onset of malaise and loss of consciousness. After vomiting improvement is felt. In experiments severe states of excitement and tonic-clonic convulsions were ob- served. The pathological changes were degenerative changes especially in the kidneys. Its has also caused ulcerative dermatitis and stomatitis. Preventive measures: Administration of glucose, vitamins and suitable nutrition. Workers with dinitrobenzene and TNT should receive 50 g. glucose in tea. Vitamin C must be given in doses of 100 mg.t Bi 4 ng. daily. Good results were obtained with the preparation Dibionta. A product containing 3° Hg» vitamin C* k mg. Bj. in addition the other factors of the B complex, calcium diphosphate and 0*3 g. glucose in one tablet is recomnended. Professor Dr. Keeser berichtet kurz über Untersuchungen zur Prophylaxe und Therapie von Gesundheitsschadigungen bei Munitionsarbeitern durch Sprengstoffe. Ein allgemeiner Überblick über die Wirkungsweise moderner Sprengstoffe wird als .Anlage 1 beigefugt. Tierversuche, die zu neuen Kenntnissen über die Wirkungsweiss von Sprengstoffen führten, werden ira Sonderdruck Anlage 2 geschildert* Erg&izende Bemerkungen über die Wirkungsweise von Sprengstoffen: I. Dinitrobenzol: Verabreichung von Eisen erwies sich als nutzlos, de bei dieser Vergiftung die Hauptmenge des beim Erythrocytenzerfall freiwerdenden Eisens dem Organismus nicht verloren geht (Versuch an Hunden). Aneurin hatte ebenfalls keinen wesentlichen therapeutischen Erfolg. Eine prophylaktische Verabfolgang erscheint jedoch zweckmassig um den körperlichen Status der Munitionsarbeiter zu haben. Weiter wurde in Tierversuchen gefunden, dass durch Dinitrobenzol der Leber- stoffwechsel geschädigt wird. Daher wurde die prophylaktische Ver- abfolgung von priovlt ( « Ascorbinsäure ♦ Hefe) empfohlen. Die Behand- lung mit Leberpr¶ten und Elsen war bei erkrankten Arbeiten! erfolglos* Die Verabreichung von Natriumthiosulfat, die sich mir zur Behandlung der Dinitrobenzolvergiftung als wertvoll erwiesen hatte, wurde von anderen Untersuchern, die allerdings ihre Hunde stets mit grossen Dosen Dinitrobenzol vergifteten, als nicht therapeutisch wirksam* bezeichnet* Versuche am Menschen wurden meines Wissens nicht gemacht* Bei der chronischen Vergiftung wurden Vitamin Bl 'and C sowie Traubenzucker verabfolgt, ferner gegen die Kopfschmerzen Purinderivate, durch die auch die Ausscheidung des Giftes beschleunigt wird. Im allgemeinen wurden für die Vorbeugung gegen Dinitrobenzol- V«rgiftung folgende Massnahmen angewandt: 1.) Allgemeine und spezielle technische Massnahmen zur Bekämpfung von Staub und Dämpfen: Die einzelnen Arbeitsgange sind nach Möglichkeit so einzurichten, dass schwere körperliche Arbeit vermieden wird. Durch die vertiefte Atmung und durch das Schwitzen bei körperlichen Anstrengungen wird'die Aufnahme des Giftes in den menschlichen Körper begünstigt. Die Temperatur in den Arbeitsraumen ist möglichst kühl zu halten, da hohe Temperaturen die Vergiftungsgefahr erheblich steigern. 2.) Einzelschutz der Arbeiter: Den Arbeitern wird Arbeitskleidung, bestehend aus Hose und Jacke, sowie Unterkleidung, bestehend aus Hemd, Unterhose, Fusslappen oder Strümpfen, zur Verfügung gestellt* Bei Arbeiten mit offenem Sprengstoff wird die Arbeitskleidung wöchentlich 2 mal, bei stärkerer Verschmutzung mit Sprengstoff sofort gewechselt und gereinigt* Ablegen der Arbeitsjacke oder Hochschlagen der Ärmel wahrend der Arbeit mit offenem Sprengstoff ist zu vermeiden* Für die Arbeit mit offenem Sprengstoff werden Lederhandschuhe ausgegeben, deren Stulp möglichst den grössten Teil des Unterarms bedeckt. Vor 'jeder Nahrung sauf nähme sind Gesicht und Hände mit Wasser und SATINA (Fa* Heinr* Mack Nachf,, Ulm a.d, Donau) zu-waschen. Nach jeder Arbeitsschicht wird geduscht. Satina wird in Seifenspendern zur Verfügung gestellt* Die Bade - und Duscheinrichtung ist so zu treffen, dass der einen Seite die schmutzige Arbeitskleidung abgelegt, dann geduscht und auf der andern Seite die saubere Strassenkieidung angezogen wird. In den Arbeitsröumen mit offenem Sprengstoff sind Waschbecken mit Satina-Qeifenspendem anzubringen, damit die Arbeiter* die Sprengstoff an die HÄnde' bekomnen haben, sich reinigen können und nicht die Lederhandschuhe auf die beschmutzten HÄnde ziehen. Bei dem Auf «eben des Sprengstoffs in den Misch- oder Schmelzkessel tragen die Arbeiter Gumni- oder ölhautschürzen, Lederhandschuhe, Maske (z.B. Auer-Halbmaskemit Industrie-Sinsatz B). Die Masken sind gesüubort ausserhalb des Arbeitsrauines in geeignetem Behälter aufzubewahren* In der Giessboxe werden getragen: Lederhandschuhe und Gumnibzw* ölhautsohürze. Am werden Lederhandschuhe getragen. Bei dem gplggslgjgsscfl und Abschrauben der Giesstrichter werden Lederhandschuhe und Schutz schürze getragen. Sofern eine Absaugung nicht vorhanden oder nicht einwandfrei wirksam ist, wird eine Maske aufgesetzt. (Auer-Halbmaske mit Industrie-Einsatz B)• Bei dem. £ersöbdögeh ft&r Sprengladungen' (Abnabiqe) werden Leder- handschuhe , - schürze und, sofern Absaugung nicht vorhanden, Halbmaske getragen. Die Reinigung aller mit Sprengstoff verunreinigten Arbeitsgeräte und Gegenstände erfolgt mit heissem Wasser und Dampf möglichst im Freien. Handschuhe, Schutzschurzen und ggf. Halbmaske werden bei diesen Reinigangsarbeiten getragen. Die Em&irurig der Arbeiter soll kräftig und vitamin- reich sein. Anträge auf Schwerstarbeiterzulagen sind bei dem zuständi- gen Gewerbeaufsicht samt zu stellen. Ferner ist für alle durch Sprengstoff gefährdeten Arbeiter Milph zu besantragenj mindestens 1/2 - 1 Liter Vollmilch pro Mann und Tag. Als Ergänzungsstoff e zu der Ernährung werden Traubenzucker und ein yitamin empfohlen. 30 Brate Hilfe und-tetliche Betreuimgt Die Arbeiter des Dinitrobenzol-Betriebes sind ständig von einem Arzt zu überwachen. Der-Betrieb stellt einen ausgebildeten Heilgehilfen zur Verfügung, der von dem überwachenden Arzt über die besonderen Aufgaben der ersten Hilfeleistung bei Dinitrobenzol-Vergiftungen zu unterrichten Der Betrieb richtet einen Raum fib die erste Hill e und einen gaum für die ärztliche Untersuchung ein« Ggf« lotsmen die Deinen Bäume «u einem vereinigt werden. jpftr die erste Hilfe sind ausser dem üblichen Verhandelet er is l zur Verfügung zu-stellen* Sauerstoff mit 5% Kohlensäurezusatz zur Beatmung Vergifteter. 1 Pulmo tor-Gerät 1 Sauerstoff-Gerät Das ärztliche TtoterCTifthupyaziirTOer ist so auszustatten, dass ausser der allgemeinen auch eine genaue Untersuchung, insbesondere eine Mikroskopische und spektroskopische von Blut und Urin vorgenem- men werden kam. (Eine Aufstellung über die Einnichtung der ersten Hilf ©stelle und des ärztlichen üntersuchungsraumes wurde für die •Difa" gesondert ausgearbeitet.) FÄr die ersten Behandlungsmassnahmen des Überwachungsarztes sind an Arzneimitteln bereit zu halten* Graubenzucken in Substanz und zur Einspritzung Campo Ion-Ampullen Betabion, Tabletten und Ampullen S-Hydril-Tabletten und Ampullen Cardiazol-Ampullen Sympato 1-Ampullen Lobelin-Ampullen Luminal, Tabletten und Ampullen Der überwachende Arzt hat die mit offenem Sprengstoff beschäftig- ten Arbeiter regelmässig zu untersuchen, sie an ihren Arbeitsplätzen aufzusuchen und sie in allen Vorbeugungsmassnahmen gegen Gesund- heitsschädigungen durch Sprengstoffe zu. unterweisen. II# Trinitrotoluol. Stärkere histologische Veränderung der Leber wurde im Tier- versuch nicht beobachtet, dagegen ergaben Fräfungen der feberfunk- tion, dass sie geschädigt ist# Die Adrenalin-Ityperglykämie zeigte einen verzögerten Ablauf. III» SXniäiojmßol» In grossen Dosen verursacht es bei Katzen L&Jimung des Atem- zentrums und Lungenödem, ferner Kreislauf Schädigung ~(Ll&mung der Kapillaren mit Exsudatbildung). Alkohol steigert die Giftigkeit um mehr als das Doppelte# Die Methamoglobinbildung ist nicht mass- geblich fdr die Schwere der Vergiftung. 1.) Mononitrobenzpj.« (C6H5NO2) Nitrobenzol ( - Mirbanöl) ist eine farblose bis gelbliche Flüssigkeit mit starkem Lichtbrechungsverrnögen. Sein Geruch erinnert an bittere Mandeln. Konzentratianen bis zu 0,04, ipg/l sind mit dem Geruch noch wahrehmbar. Siedepunkt 208°, Erstarrungspunkt 3° • Die Dampfe sind Schwerer als Luft. Nitrobenzol ist wenig löslich im Wasser, gut löslich in organischen Lösungsmitteln. Technisches Nitrobenzol ist oft mit Nitrotoluol verunreinigt. Dämpfe entstehen vor allem dann, wenn es mit anderen Substanzen zusammen erhitzt wird. Die Aufnahme erfolgt in den meisten Fallen durch die Haut, Öfters auch vom Magen aus, seltener durch Einatmung der Dämpfe. Ein grosser Teil des in den Organismus eingedrungenen Nitrobenzols wird unverändert mit der Ausatmungsluft durch die Lungen ausgeschieden. Mononitrobenzol ist vorwiegend akut giftgefährlich, insbesondere bei Unfällen bei denen die Arbeitskleidung mit Mononitrobenzol durchtränkt wird. Bei der akuten Vergiftung stehen zerebrale Symptome im Vordergrund, der Tod erfolgt im Koma unter dem Zeichen der Krcislaufschwache. Bei der protahiert verlaufenden akuten Vergiftung entspricht das Symptombild im Wesentlichen dem allgemeinen durch Nitroverbindungen verursachten Krankheitsverlauf. Im Vordergrund stehen in den schweren Fällen neben der Hämolyse und der MethämoglobinbiIdung Schädigungen der Lunge im Sinne- eines Lungenödems, Kreislauf versagen- bzw.-schwäche und schwere Magen-Darmstorungen mit Erbrechen. Im Urin ist als Stoffwechselprodukt des Mononitrobenzols p-Amidophenol nachzuweisen. das mit Schwefelsäure oder Glucuronsaure gepaart ausgeschieden wird* (lachen des Urins mit verdünnter Salzsäure, Nachweis durch die Indophenolreakt ion) Nach einer Besserung des Krankheitsbildes können akute Rückfälle mit erneuter Cyanose usw. auf treten. Als Folgeerscheinungen, welche die Rekonvaleszenz stark in die jbangc ziehen, könnenlang anhaltende Anfenien, Herzschwäche und allgemeine neurasthenische Erscheinungen bestehen bleiben* Dauerschäden sind aber nach akuten Mononitrobenz- olVergiftungen sehr selten. Differential diagnostisch sind von allen Herzerkrankungen, die mit starker Cyanose verlaufen, auszuschliessen. Der typische Bitter- mandelgeruch der Ausatraungsluft, manchmal auch des Urins wird manchmal auf die Diagnose hinleiten können, die durch den Nachweis von p- Amidophenol im Urin gestützt wird* Von anderer Seite wurden Augenhint ergründ sver Änderungen mit dunkelbrauner Verfärbung und schokoladenfarbener Zeichnung der Netzhautgefässe (Zeichen der Methäraoglobinbildung) bei der Mononitrobenzolveigiftung beobachtet und als brauchbares diagnostisches Symptom angegeben* Die chronische Vergiftung ist selten,» sie entspricht dem allgemeinen chronischen Vergiftungsbild durch aromatische Nitrokörper* Die chronischen Erkrankungen sind ausgezeichnet durch im wesentlichen anämische bzw* subikterische Hau^blässe* Disponierte Menschen können bei Beschäftigung mit Mononitrobenzol schwere Bauterkrankungen in Form von Rötung, Ödemen Ekzemen und pustulösen Erscheinungen bekommen, die u*ü* ein Arbeitsplatzwechsel nötig machen. 20 :yi6BPaJüamflMi ,nit jGteom3.trplreBaQl md lutiircafraaol vuad . CMordinitrobcnaQl, Trlnltoabsuzal. .Nitrotoluol und ?Ji - PiaitrQtoIuQl« - Diese Vergiftungen verlaufen sehr ähnlich, wie die Nitro- benzolvergiftung* Eine ausführliche Beschreibung der Symptomatologie erübrigt sich deshalb. Technisch werden die Chlornitrobenzol hauptsächlich in der Sprengstoffindustrie verwendet, vorwiegend in Form des sog* Tropföls, das ein flüssiges Gemisch von viel o- und weniger p-Chlomitrobenzol darstellt. Der Geruch des Chlor- nitrobenzols ist derselbe, wie der des Nitrobenzols: er erinnert an bitters Mandeln, ist jedoch intensiver und stechender* Die Chlornitrobenzcle sind giftiger als Ni- trobenzol* Die o-Verbindung ist giftiger als die Paraver- bindung* Die Aufnahme erfolgt durch Inhalation der Dampfe und durch Resorption durch die Haut. Bei Einatmung grosser Mengen feinversprühten Chlornitroben- zols harm es zu schweren nervösen und psychischen Störungen kommen (Leymann). Bei wiederholter Einwirkung kleiner, an sich unwirksamer Dosen über längere Zeit hin wurde, ca* 2 Monate nach der Giftaufnahmo eine mehrere Y/ochen beste- hende, vorübergehende, reparative Hyperglobulie mit gleich- zeitigem Anstieg des Blutfarbstoffgehaltes (Gerbis)• Die Initialsymptome bestanden in Schwindel und Mattigkeit, dann stellen sich Husten, Schnupfen, starke Kopfschmerzen, vorübergehende Cyanose der Lippen und Stiche zwischen den Schulterblättern ein. Das Gesicht war stark geratet, der Puls bschleunigt. Innerhalb kurzer Zeit hatte sich eine beträchtliche AnSmie entwickelt. Die Erholung erfolgte lang- sam. Relativ lange bestand eine deutliche Dyspnoe. Die Hyperglobulie war erst zwei Jahre nach der Vergiftung verschwunden. Chjordinitrobenzol 01. (NDp)p (1,2,40* Es wirkt etwas starker als IJhTorhitrobenzol, unterscheidet sich von diesem jedoch durch die stärkere Sohle imhautre i zung und eine be- sonders starke Eeizwirkung auf die Haut. Chlorinitrobenzol wird im Organismus in Mononitroanilin umgewandelt und so im Urin ausgeschieden (Nachweis siehe bei Dinitrobenzol)• Vom Trinitrobenzol (N0o)3)* von dem zwei Isomere (l»3*5-Trinotrobenzol und 1,2,4»-Trinitrobenzol) existie- ren, sind Vergiftungen am Nenschen bisher nicht bekannt ge- worden. Nach White und lay wirkt es im wesentlichen nur we- niger giftig als m-Dinitrobenzol. Die Giftwirkimg des Nitrotoluols NOg) ist sehr schwach qualitativ der der bisher beschriebenen Körper gleich« Die drei Isomeren, o-#p- und m-Nitro.toluol, von denen die o-, und p-Verbindung in den praktisch verwendeten Gemischen öberwiegen, werden die letzteren in der Sprengstoff-, Muni- tions- und Teerfarbenindustrie verwendet* Die Aufnahme er- folgt durch Einatmung von Staub oder durch Tröpfcheninhala- tion* Bei langdauemder Arbeit und besonderer Disposition ent- wickeln sich Meth&noglobinamie und An&mie* Ersters Schädi- gungen sind nicht auf die Wirkubg des Nitrotoluols, sondern lang seine Verunreinigung mit Tetranitromethan zuröckzu- fÖhren (Koelsch). 23 Von den verschiedenen Isomeren des Dinitrotoluols (CgHo. CHg (K02)2) hat nur die 2,4"Verbindung gewerbliche Bedeutung* Mat benutzt sie in der Sprengstoff-und Teerfarbenindustrie. Das klinische Symptomenbild ist das gleiche wie bei den vor- beschriebenen Vergiftungen mit anderen aromatischen Nitro- verbindungen. In einem Fall traten nach Biergenuss akute Verwi rrung szils t&nde und Ge d&chtni sverlus t auf (Friedlhnder), 3») Djnitrohenzol. Dinltrobenzol is’fc dar weitem in der Herstellung so- wohl als auch in der Verarbeitung gesundheltsgefähnlichste Sprengstoff* praktisch von gewerbehygienischer Bedeutung ist nur das m-Dinitrobenzolf.die o- und p-Verbindung spielen technisch keine Rolle. Dinitrobenzol ist ein fester, in reinem Zustand farbloser und geruchloser Körper. Die Rautresorption steht bei Dinitrobenzol als Quelle der Giftwirkung im Vordergrund. Dinitrobenzol wird im Organismus zu Mononltroanilin abgebaut und so im Urin ausgeschieden. Der Nachweis von Mononitroanilin im l|rin erfolgt nach folgen- der Methode* Dem Urin, bzw. seinem Filtrat oder Ätherauszug wird Zinnchlorör unter Ab kühlen zugesetzt und mit verdünnter Natronlauge neutralisiert.- Beim Zusatz einiger Tropfen einer Natriumnitritlösung entsteht bei Anwesenheit von Moncnitro- anilin ©ine gelb bis gelbbraune Verfärbung. Dinitrobenzol ruft alle oben beschriebenen akuten und chronischen Vergiftungserscheinungen, einschlisslich der Leber Schädigungen in typischer Weise hervor. * Neben den im allgemeinen Teil auf geführten Symptomen treten Ver- dauungsbeschwerden, bisweilen starkes Hautjucken auf, wozu in schwe- ren F&llen in stärkerem Masse Bekleramungsgefühl auf d©r Brust, stär- kere Kurzatmigkeit, Herzklopfen usw. als Zeichen eines leichten Sauerstoffmangels treten. Schwierigkeiten bei der Miktion sind nicht selten. Die objektiven Befunde (Kurzatmigkeit, Cyanose, Meth&raoglobin- bildung, hämolytischer Ikterus, Blutveranderungen) sind oben~be- schrieben. Bei Frauen setzen die Eegelblutungen aus oder sind verstärkt und oft mit heftigen Schmerzen verbunden. Am Zentralnervensystem kommt es infolge der schlechten Sauer- Stoffversorgung des Gehirn« schon frühzeitig zu funktionellen Sehstörungen, auch Anisokorie und Nystagmus wurden beobach- tet (Floret), auch das Hfirvenaogen ist herabgesetzt* Der Gang wird unsicher und schwankend. Bisweilen besteht ein deutlicher Tremor. Sensibilität und Motilität bleiben meist intakt. Im Endstadium entwickelt sich ein komatöser Zustand mit den oben beschreibenen Symptomen. Der tödliche Ausgang ist nicht sehr häufig. In den meisten Fällen kommt es zu einer raochen Besserung zumeist ohne längere Zeit über- dauernde Restsymptome. Die Prognose ist im allgemeinen gtünstig. Bei der chronischen DinitrobenzolVergiftung treten die nervösen Er- scheinungen, die bei der akuten Vergiftung recht ausgesprochen sein können, viel mehr in den Hintergrund. Die Elutveranderungen und in vielen Fällen auch die Leberschädigungen beherrschen das gesamte klinische KranicheitsbiId. Die anfänglichen Beschwerden sind wenig charakteristisch und wenig ausgeprägt, das Gesamtbefinden und der Appetit wenig gesort. Das volle Vergiftungsbild ist oben beschrieben. Auffällig sind die gelegentlich auftretenden schweren Optikus- soh&den, die nicht selten für dauernd bestehen bleiben. Objek- tiv finden sich entzündliche Erscheinungen an der Sehnervenpo- pille mit temporaler Abblassung derselben, manchmal auch zentrale Skotome. In allen Fällen mit schweren Leberschadigungen ist die Prognose durch- aus ernst, wenn nicht infaust, in den übrigen Fällen noch immer günstig.' Bei der chronischen Dinitrobenzolvergiftung bleiben im An- schluss an die sehr langsam verlaufende Rekonvaleszenz allgemein nervöse Symptome sowie anämisene Zustände zuruck, deren Ausheilung längere Zeit erfordert. An der Haut werden durch Dinitrobenzol knötchenförmige Ekzeme mit mehr oder minder starken Hart Schwellungen beobachtet. Dinotrobenzol ist die gefährlichste der in der SprengstoffIndustrie zur Verarbeitung gelangenden Nitroverbindungen, auch unter besten Betriebsverhältnissen ist mit dem Auftreten von Gesundheitsschadi- gungen zu rechnen. 4* Trinotrotoluol* Heines Trinitrotoluol (2*4*6) bildet hellgelbe, im Licht allmählich nach dun feinde, nahezu geruchlose Kristalle mit ei- nem Schmelzpunkt von Ö2DC, die im Wasser kaum, in Benaol dagegen leicht läslich sind* Es existieren mehrere Isomeren, Technisches Trinitrotoluol, das gewerbliche'Vergiftungen hervorruft, kann' mehr oder minder mit Nitrobenzol, Kohlenwasserstoffen, Nitrosen Gasen und vor allem Tetranitromethan verunreinigt sein. Diese Verunreinigungen, namentlich die Beimengungen von Tatranitromothan, sind nur während des Herstellungsprozesses von Trinitrotoluol vorhanden, durch die exakte Durchführung der vorgeschriebenon Reinigungsmethoden (Sulfit- wäsche, strenge Abnahmebestimmuhgen) ist bei der Verarbeitung von Trinitrotoluol nicht mehr (z*Zt. Wenigstens) mit derartigen Verun- reinigungen zu rechnen. Da im Jahre 1940 bei der Verarbeitung von Tri* eiüe Zahl vch Todesfällen an akuter gelber Leberatrophie aufgetreten ist und hierbei Verunreinigungen durch Tetranitromethan mit Si- cherheit auszuschalten sind, kann die namentlich vom Welt- krieg her bekannte Streitfrage der Urheberschaft des Tetrani- tromethans für die schweren Lebererkrankungen in dem Sinne entschieden werden, dass Trinitrotoluol selbst als reines Produkt die ausgesprochene' leberschadigende Wirkung bei dis- ponierten Menschen besitzt* Die Aufnahme erfolgt in erster Linie durch die Einahhung von Staub (Pressverarbeitung) oder von Dampfen (Schmelzen, Abfüllung im Flüs- sigen Zustand), also durch die Lunge* Die Hautresorption spielt nur eine untergeordnete Rolle. Die Ausscheidung von Tri erfolgt z.T* durch die Lungen, z.T* durch den Harn in Foim der Glucurons&ureverbindung des 2,6 Dinitro-4- tydroxylaminotoluols* Nachv/eis durch die Webstersche Probe. 12,5 ccm Ham werden mit der gl ei dien Menge Verdünnter Schwefelsäure (20 Raum teile konz. Schwefelsäure mit 80 Raum- Wasser) gemischt und in einem Scheidetrichter mit 10 ccm Ither geschüttelt; die Wässerige Flüssigkeit wird ab- gelassen, die zurückbleibende ätherlosung mit 25 ccm Wasser gewaschen, dann in einem Reagenzglas~mit 5 ccm alkoholischer Kalilauge (4-5 S Kaliumhydroxyd in 100 can abs. Alkohol) ver- setzt. Ist Trinitrotoluol vorhanden, so tritt je nach der Menge eine Rosa- bis Purpurfärbung auf. Die Ablesung muss schnell erfolgen, da vor allem bei schwach positiver Reaktion die Färbung bald in Braun übeigent. Die Reaktion ist ausser- ordentlich empfindlich. Sie ist bei allen Arbeitern positiv, die mit Trinitrotoluol arbeiten, meist schon in der ersten Arbeitswoche, zuweilen erst nach 14 Tagen. Nach Aussetzen der Arbeit fällt sie einige Tage lang positiv aus. ist die Reaktion auch ohne Zusatz von Schwefelsäure positiv, so war der Ham nur mechanisch durch beigemischtes Trinitrotoluol verunreinigt (nach l.c.S.234) • Der positive Anfall der Websterschen probe beweist nur die Aufnahme von Trinitrotoluol im Organismus, besagt aber nichts über etwa be- stehende toxische Resorptionserscheinungen* Ihr Wert ist damit für diagnostische Untersuchungen stark beschrankt und ihre Durchführung wird daher nur in Zweifelsf&llen über die Natur der einwirkenden Nitroverbindungen weiterhelfen können, kann mit ihr der Erfolg besonderer technischer Schutzmassnahmen und eines etwa veranlassten Arbeitsplatzwechsels kontrolliert werden. Vereinzelt sei beobachtet werden, dass bei schweren Vergif- tungen durch Trinitrotoluol sogar die Webstersche Probe negativ ausfiel. Kontrollbefunde sind hierzu notwendig. Die akute Vergiftung durch Trinitrotoluol ist praktisch \mbekannt. Akut verlaufende Vergiftungsfälle sind in Einzelfällen bei besonders empfing liehen und disponierten Menschen schon nach kürzerer Besch&f- tigungszeit zur Beobachtung gekommen, lassen sich aber in die Reihe der chronischen bzw* subakuten Trinotrotoluolvergiftung einordnen. ife,,,steal acha, .2fcial Die Gdftwirkung zeigt sich erst nach einem läigeren Kontakt von min- destens einem Monat, zumeist nach einer Beschaftigungszeit von 2-4 Monaten. Die schweren Erkrankungen, die nur bei einer entsprechenden individuellen Disposition auf treten, beginnen nach den vorliegenden Erfahrungen mit grosser Regeimassigkeit im Zeitraum von Jj.-l6 Wochen nach Beginn der Arbeitsaufnahme bzw. Berührung mit Trinitrotoluol. Di© Initialsymptome der chronischen Vergiftung bestehen in Kopfschmer- zen, üblem Mundgeschmack, Mundtrockenheit oder Speichelfluss, Appetit- losigkeit, allgemeiner Schwäche; Infoii» Reizsymntome können insbesonde- re bei den mit der Herstellung von Trinitrotoluol und in der Sulfit- wäsche beschfeftigten Gefolgschaftsmitgliedern infolge der hier vor- handenen Verunreinigungen in erster Linie von Tetranitromethan im Vordergrund stehen. Die Reizung der Luftwege Äussert sich in Katarrhen der Nase und des Rachens, trockenem Husten und Kurzatmigkeit. Niesen und Nasen- bluten treten auf, die häufig mit starken Stimkopfschmerzen ■verbun- den sind* Die Schleimhäute der Augen sind in einem Reizzustand* Bei der Einatmung von Staub, aber auch von Dämpfen stehen Reizsymptome von Seiten des Magen-Darmkanals oft deutlich im Vordergrund* Brech- reiz und Erbrechen, Aufs tos sen oft auch Verstopfung* Flatulenz und Durchfall sind die am meistens geklagten Symptome. In manchen Fällen klagen die Kranken über quälende krampfartige Leib schmerzen. Während die lokalen Reizsymptome, die sich auch an der Haut (siehe unten) zeigen können, im allgemeinen harmlos sind, aber sehr lästig und un- angenehm empfunden werden, sind die resorutiven Erscheinungen sehr schwerwiegend und ergeben stets eine zweifelhafte Prognose* Es kommt in erster Linie zu schweren Schädigungen der Leber mit ikterisehen Erscheinungen mit Auftreten von Gallenfarbstoffen und Bilirubin da- neben von Eiweiss und Zucker im Drin bzw. erhöhten Bilirubinserum- werten* Die resorptive Giftwirkung auf die Leber soll bis gleich- zeitigem Einwirken von Ammonsalpeter gesteigert sein* Innerhalb we- niger Tage, oft aber auch nach einer scheinbar kurz anhaltenden Bes- serung entwickelt sich das klinische Bild der subakuten bzw* akuten gelben Leberatrophie mit allen ihren täckischen klinischen Erschei- nungen* (Ikterus, Bauohdeckenspannung, Verkleinerung der Leberdamp- fung usw.) Bradykardie und Pruritus fehlen jedoch meist* Der Tod tritt im Koma hepatikum gelegentlich mit hochgradiger motorischen Unruhe, Somnolenz und schliesslich Bewusstlosigkeit ein. Vereinzelt wurde ein terminaler Ausgang der Trivergiftung unter dem Bild einer Agranulocytose beobachtet* Herz und Kreislauf sind wie die, Lunge an dem grossen Krankheitsgeschehen wenig, höchstens sekundär, betei- ligt. Mönchmal treten Pulsunregelm&ssigkeiten auf. Blutdruck und Pulsfrequenz bleiben jedoch im allgemeinen bis an das Endstadium nor- mal* Die Blutveränderungen sind gering* Typisch ist die Vermehrung der Heinz1 sehen Innenkärperehen* Methämoglobin ist kaum nachzuvei- sen* Beim protrahiertem Vergiftungsverlauf ist eine Anämie fest- stellbar* im weissen Blutbild wird nicht selten anfänglich eine neutrophile Leucooytose, die aber rasch in die typische Leuoopenie ubergeht, beobachtet* Gleichzeitig damit tritt eine relative lympho- cytose auf. Eine Vermehrung der Eosinophilen wurde von verschiedener Seite beobachtet, in schweren Fällen treten subkatune und Schleim- hautblutungen auf* Bei schweren Leberparenchymsoh&digung wird die Takata-Ara Reaktion im Serum positiv* Bilirubin ist im Serum direkt und indirekt stark vennehrt* Das Gesamtschioesterin ist stark er- höht und die Cholesterinester stark vermindert* (Estersturz)* Am Zentralnerversystem finden sich keine typischen Symptome bzw* nur solche, die im Verlauf des Koma hepatikum auf treten* Im Einzelfalle sind Gedächtnisschwache, Sehstörungen, peri- phere Neuritis, bei Mädchen psychische Depressionen und auch Erregungszustände beschriebet. Häufig treten Menstruations Störungen mit unregelmässigen und verrin- gerten Regelblutungen auf« Es ist hierbei auch an die Wirkung der Orts- und Milieuänderung, besonders bei der Lagerunterbringung von Frauen zu denken, da wir Ähnliche Erscheinungen auch bei nicht ge- sundheitsschädlichen Arbeitsprozessen häufig zu sehen bekämmen. Potenzstorungen bei Männern sind in Einzelfallen auf T. zurückgeführt worden(?) Trinitrotoluol hat anscheinend eine besonders spezifische Wirkung auf das Leberparenchym. Das Einsätzen der Erkrankung ist oft wenig ein- dringlich, daher erfolgt das Aussetzen von der Arbeit oft zu spät bzw. wird nach einer anfänglichen Besserung die Wiederaufnahme der Arbeit zu früh gestattet. Es sind Splttodesfalle nach der Entlassung oder während.des Urlaubs nach anfängliche leichten Erkrankungen mit rascher Besserung beobachtet worden, die zur besonderen Vorsicht mahnen müssen* Bei Tri anbei tern sind von verschiedenen Stellen Stäruggen der Magen- saftsekretion im Sinne einer hypaziden Gastritis, selten einer hyper- aziden Gastritis beobachtet worden. Zunächst dachte man, dass Trinitrotoluol mit der Salzsäure des Magens Schleimhaut schädigen de Verbindungen eingeht. Tri verhält sich jedoch indifferent gegenüber verdünnter Salz- säure. Dagegen erfolgt bei alkalischer Einwirkung ein ra- scherer Angriff, bzw. Abbau. Es wird daraus gefolgert, dass hyp azide Menschen mehr gefährdet sind als hyperazide. An der Haut treten unter lebhaftem Jucken und Brennen Erytheme, Quaddeln und Bläschen mit nachfolgender Abschuppung und langwierige nässende Ekzeme-auf* Sekundäre Lichenifikation wird beobachtet. Prädilekt ions stellen sind Arme und Efibse und Reibunsstellen der Haut. Unreinlichkeit und Schweiss begünsteigen das Auftreten -von Hauterkrankungen. In schweren FAllen bei individueller Disposition sind sekundäre Entsftndengen der Lymphknoten und Lynrohbahnen beschrieben. Die prognose ist bis auf die mit schweren Leberschi di gungen einhergehendon Fälle durchaus günstig. -5.« Mtroaylol. m-Trinltroxylol und Nitrouhenol. Nitroxylol und C2 (N02)o • die beide in der Sprengstoff Industrie keine oder nur eine unbedeutende Rolle spielen, wirken ähnlich wie das Mononitrobenzol, nur wesent- lich schwächer. Nitrophenel C^H.OH NOg • Die p-Verbindung ist am giftigsten. Vergif- tungen am Menschen sind bisher nicht bekannt geworden. 6. Vergiftungen durch Djaxit^cjohmol* Dinitrophenol 1*2,4 N02 ist eine gelblichweisse, kristallini- sche Substanz mit einem Schmelzpunkt von -113-115°# ist in Wasser schlecht, gut in crgansichen Lösungsmitteln läslich* Obwohl eine um- fangreiche Literatur tiber- Vergiftungen mit Dinitrophenol besteht {Abmagerungskuren 1)* ist die Zahl der gewerblichen Vergiftungen ge- ring. Das Vergjftunfisbild ist stark abweichend von dem der Vergiftung durch aromatische Nitroverbindungen. Die Aufnahme erfolgt durch Einatmung von Dämpfen oder des Staubes, der z.T* auch verschluckt wird und so auch bei Inhalation vom Magen- und Darmkanal aus resorbiert wird. Bei stark s chwitzenden Personen spielt auch die Resorption durch die Haut eine nicht ahbetr&chtliohe Rolle« Leber, Nieren - und Lungenlei de p, insbesondere Lungentuberku- lose, Alkoholisraus, Rheumatismus und Störungen der Wärmeregulation steigern die Giftwirkung* Diese ist gekennzeichnet durch eine be- trächtliche Steigerung der Gewebsoaydationen, verbunden mit einer lebhaften Hyperthemie bis zu 4°° Celsius und daräber, Atemnot bei hochgradiger Beschleunigung der Atmung und der Pulsfrequenz bei weichem, häufendem Puls. Subjektiv stehen nebem dem Luftmangel ein quälendes Warmegefuhl mit Schweis sausbrächen und Durstgefuhl und Ap- petitlosigkeit im Vordergrund. Bei chronischem Verlauf tritt starke Abmagerung ein. Der Grundumsatz ist stark gesteigert* Auffallendist starke Cyanose, die im Gegensatz zur Vergiftung durch andere Nitro- verbindungen nicht auf Methämoglovinbildung zurftckzufähren ist, son- dern auf eine Kbhlensäureäberladung des Blutes. Beim, 1,2,4 Dinitro- phenol fehlt im Gegensatz zu seinen Isomeren die vollkommen, das Blut ist durch Nitrohlmoglobinblldung - auffallend , hellrot* Ausser leichten Anämien treten Blutverflnderungen kaum auf* Im Blut ist Dinitrophenol nachweisbar (Tainter-Wood). Das zehnfach verdünnte Blut wird zunächst in der üblichen Wei- se mit Wolframs&ure und Schwefelsäure enteiweisst; das klare, farblose Filtrat wird mit Natriumkarbonat alkalisch gemacht und die auftretende Färbung der Lösung mit derjenigen ver- glichen, die eine Lösung besitzt, die auf gleiche Weise aus Normalblut mit einem bestimmten Dinitrophenolzusatz erhalten wurde. Milchsäure und Azetonkörper sind im Blut vermehrt nachzuweisen, die Alkalireserve ist vermindert. In mehreren Fällen sind Agranulocytesen beobachtet worden. Gatrointestinale Störungen sind nicht erheblich, schwere Leberschädigungen fehlen. Eine zuweilen feststellbare gelbe H°utverfärbung ist nicht hepatozellulärer oder hämolytischer Genese, sondern durch die Ablagerung gelber Dinitrokörper in der Haut zu er- klaren* Schädigungen der Nieren fehlen. Vereinzelt sind Cystitiden mit Albuminurie und Hämaturie beobachtet. Die Ausscheidung erfolgt in Form von Amino nitro- oder Diaminophenol sehr rasch, der Nachweis im Urin erfolgt hach der Methode von A.Meyer ; Der Urin wird mit neutralem Bleiacetat geklärt, mit Zinkstaub und Schwefelsäure bis zur -völligen Entfärbung reduziert. Zu dem Filtrat werden einige Tropfen einer mit Schwefelsäure angesäuerten Kaliumbichromatlosung zugesetzt. Die Anwesenheit von Dinitrophenol ist an der auf tretenden Hotfäfbung zu er- kennen. Zur genaueren Untersuchung werden nach anderer Vor- schrift (vgl.Flury-Zernik 10 ccm Urin mit 1 ccm Ipjjiger Schwefelsäure und 1 ccm, 0,3#lg«m Natriumnitrit versetzt uMe die Mischung 13 Minuten im Dunkeln stehen gelassen# Dann wird sie mit 10 com Aether ausgeschüttelt. Violette Färbung des Aethers zeigt die Anwesenheit von-, weinroto von p-, gold- gelbe von o-Aminonl trophanol an. In der schweren Fällen vor allem treten von seiten des Zentralnerven- systems Bewusstlosigkeit, Koma, motorische Unruhe, gelegentlich'auch schwere Krampfe ein# Der Tod erfolgt im Sbma unter Krämpfen bei Mydri- asis und schliesslich erloschenen Reflexen. Bei peroreler Aufnahme sind schwere Linsenerkxankungen (subkapsulare Trübungen) mit darauf- folgender Erblindung häufig# Durch Dinitrophenol werden neben allergischen (Eosinophilie, Fieber), maculo-papuljsen und urtieariellen Exanthemen auch, schwerste exfolia- tive Hautveranderungen mit starken Ödemen, Ge webssaf tabsonder ungen, Verkrustungen, N&gel-und BSaarverlust beobachtet, die zu schweren und Schmerzhaften Hautkontraktureh führen können. Die schweren Vergiftun- gen haben eine infauste prognose, vorübergehende Besserung und das Auftreten einer Euphorie gelten als ungünstiges Zeichen. Eine spezi- fische Therapie fehlt, am wirksamsten ist noch die reichliche Zufuhr von Flüssigkeit in Form von isotonischer Kochsalz- oder Traubenzucker- infusionen, Dauertropfeinläufen oder Hypodeisnoklyamen sowie kühle Bä- der heben den anderen therapeutischen Massnahmen, die allgemein für die Vergiftung durch aromatische NitioVerbindungen beschrieben sind. Vergiftungen durch die anderen Isomeren des Dinitrophenol verlaufen grundsätzlich anders, sie ähnein dem allgemeinen oben beschriebenen Vergiftungsbild durch aromatische Nitroverbindungen. Praktisch werden sie kaum zur Beobachtung kommen. 7.) Vergiftungen durch Pitoineflure rTrimtronhenoi'i. Trinitrophenol ist zu 1% wasserlöslich und schmeckt stark bitter* Trinitrophenol ist einer der am wenigsten gesundheits- gefährlichen Sprengstoffe. Die bei gewerblicher Vergiftung auftretenden Krankheitserscheinungen sind charakterisiert durch Reizung der Schleimhäute (Schnupfen, Nies- reiz, Hustenreiz),, Hau tausschlage und Magenbeschwerden, sie sind im allgemeinen harmlos* Bei Vergiftungen schwerer Natur während der Ni- trierung und Wäsche handelt es sich meist nicht um Trinitrophenol- Vergiftungen, sondern um die Einwirkung nitroser Gase. Die Haut der Pikrinsaurearbeiter ist typisch gelb verfärbt, insbesonde- re im Gesicht, an den Händen und Unterarmen, abenso zeigen die Kopf- haare, besonders der Stirnpartien vorwiegend bei blonden Personen, ein© gelbrätliche Verfärbung. Es kann aber auch zu dem durch allgemei- ne Gewebsverflrbung verursachten, allergischen pikrinikterus kommen, bei dem auch die Skleren gelb verfärbt sind* Dieser Pikrinikterus hat mit echtem Ikterus nichts zu tun* Dasgelegentlich auch Selbstvergif- tungen Vorkommen können, wird zur Differentialdiagnose die Methode der Blutuntersuchung auf Pikrinsäure angeführt. Hierzu werden 15 Tropfen Blut mit 3 ccm einer 9teigen Koch- salzlösung versetzt und unter wiederholtem Schütteln 24 Stun- den bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Werden dann 1-2 ccm dieser Lösung abgehebert und ist diese auch nur schwach gelb gefärbt, so ist der Nachweis der Pikrinsäure erbracht. Setzt man-die gleiche Menge einer Methylenblaulösung (1: 5OOOC0 zu» schüttelt und fügt nach einer Stunde 10-15 Tropfen Chloro- form hinzu und schüttelt aus, so zeigt das Chloroform eine hellgrüne bis flaschengrüne Verfärbung, was bei gewöhnlichem Ikterus nicht der Fall ist* Auch im Ham ist der Nachweis von Pikrinsäure leicht möglich. Legt man einen ungefärbten Seiden- oder Wollfaden 24 Stun- den lang in den mit Schwefelsäure leicht, angesäuerten Ham, so wird er in Anwesenheit von-pikrinsauregelb; eine Ent- färbung dos Fadens tritt auch nach längerem wässern nicht mehr ein (Koelsch). Man kann auch den Ham mit Salzäure ansluem, mit Ither ausschutteln und zu dem gelben Atheraus- zug- etwas Natronlauge hinzufugon. In Gegenwert von Pikrinsäu- re wird der Äther farblos, die Lauge rot. Nach peroraler Aufnahme grosser Pikrinsäurcmengen wechselt der Urin nach längerem Stehen in auffälliger Weise seine Farbe; dieser Farbenumschlag beruht auf Reduktion der Pikrinsäure in die viel giftigere Pikrami ns äu re (pohl)* Bei einer gelegentlich beschriebenen akuten Vergiftung durch Pikrinsäure wurde bei einer 18-jährigen Munitionsarbeiterin, die in einer Wolke von Plkrinstaub geraten war, nach einer kurzen Bewusst- losigkeit bei allgemeinen Beschwerden eine mässige hypo- chrane Anämie gefunden* Aber eine kurze Zeit bestand eine relative Lymphocytese, Abschwächung der Khiesehnenrefloxe, Unrobi 1 inogenvermehrung im Urin, Oligurie. Die Magen- ausspülung forderte massenhaft Pikrinsäurekristalle zu Tage* Bei chronischen Vergiftungen wurden gelegentlich Conjunctivitiden und Nasenscheidewandperforationen, selten Bronchopneumonien beob- achtet. In schweren Fällen traten gastritische und enteritische Symptome, Fieber und neuritisehe Erscheinungen *(N* ischiadicus), Schwin- del, Krämpfe, Muskelkontraktionen und Meth&moglobinbildung hinzu. Bei Frauen wurden Regelstörungen und zeitweilige Amenorrhoe beobachtet. In einem Fall wurde ein Abortus auf die Be- schäftigung mit Pikrinsäure zurflckgeffthrt( ?)• An der Haut treten häufiger als bei Trinitrotoluolarbeitem besonders im Sommer und bei starker Hitze mehr oder minder ausgeprägte brennen- de , juckende, nassende und bläschenförmige ekzematSse Veränderungen auf j in manchen-Fällen bestehen schwere Toxioodermäen mit Rätung und ädematoser Schwellung der Haut, Erscheinungen, die von Fieber und schwerem allgemeinen Krankheitsgefühl begleitet sind« Die prognose ist durchweg günstig« Bei etwa zur Beobachtung kommenden Selbstvergiftungen sollen neben den anderen therapeutischen Massnahmen Magenspülungen durchgeführt und milde Abführmittel gegeben werden. 8. Vergiftungen durch Hexanitrodiphenylamin und Tetranitromethylanilin. Hexaxätrodiphenylaroin (NO^)^ Zu Beginn der Bschäftigung mit Hexa erkrankt ein grösserer Prozent- satz der Gefolgschaft an akuten Hautentzündungen in Fomn von papu- lösen Akzemen, vorwiegend an dem Händen und im Gesicht. Diese Haut- reizungen klingen im allgemeinen nach 10-14 Tagen ab und re zi dl vie- ren nicht mehr. Bei disponierten Menschen kann es jedoch einerseits zu sehr schweren Dermatitiden, auch zu generalisierten Ekzemen kommen, die eine sehr lange Au shei lungs zeit beanspruchen, andererseits können aber auch dauernde Rückfalle ein Arbeitsplatzwechsel notwendig machen© Die allgemeine Giftigkeit von Hexa wurde zunächst als gewerbehygie- nisch bedeutungslos angesehen. Neuere Erfahrungen jedoch ergaben in einem immerhin erheblichen Prozentsatz der mit Hexa Beschäftigten, neben den Hauterkrankungen ein häufiges Auftreten von erheblichen Ma- genbeschwerden, die starker als bei Trinitrotoluol auftreten. Weiter wurden Itodschleimhautveränderungeri im Sinne einer Stomatitis ulcero- sa und Paradentose beobachtet* Es besteht auch der Verdacht in einem Falle, dass Herzverande- rungen im Sinne einer Myocarditis bei der Arbeit mit Hexa in Zusammenhang gebracht 7/erden können( ?) Auch allgemeine Übelkeite- und Mattigkeitssj-mptome wurden beobachtet. C6^(K°2)^# N. NC^CH^. Auch bei Tetryl steht die hautreizende Wirkung Ähnlich den oben be- schriebenen Veränderungen im Vordergrund. Die unbedeckten Hautpartien sind gelb verfärbt, ebenso die Haare. An allgemeinen Erscheinungen wurden bei Tetrylarbeitem vereinzelt Schlaflosigkeit und Schwindel, Schleimhautreizungen (Schnupfen, Bindehautreizungen) häufiger leichte Mögen-Darmstörungen, die besonders bei Frauen während der Menstruation auftreten und im einzelnen Falle auch ein ikteras beobachtet. Schwere Schädigungen sind nicht zu befürchten. lit aalpsterahua-Eatart 1. ) Nitroglycerin. 0o (0N0p)o ist eine völlig geruchlose Flüssig- keit, wenig wasser- a$er gut Nitroglycerin verdampft ziemlich leicht (schon bei gewöhnlicher Temperatur), die wesentliche Wirkung ist eine Nitritwirkung. 1# periphere Blutgefässerweiterung und Absinken des Blutdruckes 2. Beschleunigung der Herzaktion, u.ü. Myocardschaden 3» AJbsinken der Temperatur durch WÄmeverlust 4* Methamoglobinbildung, daneben Bildung von Nitroxyhämoglobin und Fotomethamoglobin. Eine akute Vergiftung durch die Einatmung von Dämpfen ist sehr selten. Zu Beginn der Beschäftigung mit Nitroglycerin können anfänglich all- gemeine Beschwerden,'insbesondere stärkere Hinterkopfschmerzen, auf- treten. Zumeist lassen diese anfänglichen Beschwerden bald nach und verschwinden völlig. Eine Gewöhnung ist anzunehmen. Bei Überempfind- lichen kann auf Grund dieser Beschwerden, die dann bestehen bleiben, ein Arbeitsplatzwechsel notwendig sein. 2. Nitroglvcol. (ithylenglycoldinitrat) (0N02) - (ONOg)* Infolge einer wesentlich stärkeren Gift Wirksamkeit und der ganz erheblichen, etwa 100 fach höheren Flüchtigkeit, aber auch des besse- ren Hautdurchdningungsvermögens ist die gewerbliche Giftgefährdung bei den Nitroglycolen beträchtlich hoher als bei Nitroglycerin» Im Vordergrund steht ein Ab sinken des Blutdrucks und zwar in erster Linie des systolischen Blutdrucks, das bei Arbeitsumterbrechung rasch zur Nom zuruckgeht (in leichten Fällen auch wahrend der Wochenendpause)» Nitroglycol ist ferner-ein starkes Blutgift» Bei der Einwirkung stärkerer Dosen ist die Msthlmoglobinbi1dung deutlich nachweisbar» Bei-der Einwirkung kleinerer Dosen ist lange vor der Herzveränderungen (Beschleunigung oder Verlangsamung der Pulszahl, Verinderungen des Elektrokardiogramms) festgestelllt worden» patholo- gisch-anatomisch wurden Herzmuskelverlnderungen und Herzverfettung neben Schädigungen der Gehr insub stanz in Fom von Ganglienzel lende - generationen an der Basis des vierten Ventrikels und am Kleinhirn festgestellt» Eine lebersch&digende Wirkung der aromatischen Nitrover- bindungen wird nicht beobachtet, während gelegentlich eine Reizwir- kung auf die blutbildenden Organe (Leucopenie und Linksverschiebung, insbesondere auch Eosinophilie) beobachtet wurde- Todesfälle durch Nitroglycol sind, besonders in Amerika, aufgetreten» Aufflllig war der Zusammenhang mit der heissen Jahreszeit und die Häufung der tödlichen, sehr rasch verlaufenden Erkrankungen Iber die Zeit des Wochenendes bzw» des Montags» Diese akut verlaufenden F&lle führten unter dem Bild einee schweren bedrohlichen kollapsar- tigen Kreislaufschwäche oder eine Angina pectoris of t in kurzer Zeit (extrem in wenigen Minuten) zum Tode» Bei der mehr chronischen Eln- kung stehen die s chon beschriebenen.Symptome im Vordergrund, an sub- jektiven Beschwerden wird ein der Hauptsache über Kopfschmerzen, beson- ders im Hinter köpfund Schlaf Störungen geklagt* Ebenso wie bei der Beschäftigung mit Nitroglycerin treten diese Beschwerden am stärksten bei Beginn der Beschäftigung auf» Im Einzelfall sind auch Erregungs- zustände bzw. erhöhte Erregburkeit beschrieben worden. Im weiteren wird über Appetitlosigkeit, gelegentlich auch über häufige krampfar- tige Schmerzanfalle in der Magengegend geklagt* Herzsensationen und Regelst!rungen bei Frauen werden häufiger angegeben* Gelegentlich wurde eine subacide Gastritis gefunden; ob sie eis eine typische Folge der Nitroglycol Vergiftung aufzufassen ist, kann nicht entschieden werden, dagegen ist die sehr häufig festgestellte geringe Blutdruck- amplitude mit Nitroglycolbesch&ftigung in Zusananefehang zu bringen» III. Hexogen* Cyclotrimethylermitroamin. Die Erfahrungen über Vergiftungen dxirch Hexogen sind nicht sehr groß. Die Aufnahme erfolgt in erster Linie durch die Einatmung vort Staub* Typisch ist das Auftreten von.plötzlichem Unwohlsein, begleitet von anfallweise auftretender Bewusstlosigkeit. Nach Erbrechentritt Bes- serung ein. Sowohl an Menschen- wie auch im Tierversuch sind schwere Erregungszustände beobachtet worden* Die Krampfanfalle äussern, sich in lebhaften tonisch-klonischen Krämpfen* Im Tierversuch wurden bei tödlichen Vergiftungen pathologisch-anatonische Veränderungen in erster Linie der Niere, obensc degenerative Erscheinungen an anderen Organen beobachtet. Klinische Erfahrungen stehen hierüber noch aus. Durch Hexogen sind bei Überempfindlichkeit schwere Hauterkrankungen aufgetreten -in Form ulzeriser Dermatitis; auch schwere Schleimhaut Schädigungen mit dem Bild einer Stomatitis ulcero- sa wurden beobachtet. Mtrie batet lieh gelenkte Gaben voa Traubenzucker und Vitaminen und durch F-rnfthrur^smasanahmeru Die Dringlichkeit dieser prophylaktischen Massnahmen muss sich nach dem Gef&hrdungsgrad der jeweiligen Arbeit richten* In erster Linie sind Dinitrobenzol- und Trinitrotoluolarbeiter zu berftcksi chtigen • Traubenzucker wird am besten in Tee, der mit Traubenzucker gesüsst ist verabreicht. 5° gr.tgl. sind im Allgemeinen hinreichend, Vitanin C muss nach den vorliegenden Erfahrungen in der Menge von ca 100 mg, Vitamin ih der Menge von ca 4 mg tgl gegeben werden, um eine hinreichende Schutzwirkung zu erzielen* Gute Erfahrungen wurden mit dem Pr¶t Dibionta gewonnen, jedoch ist die Lieferm&glichkeit dieses Präparates z.Zt* beschrankt. Dagegen ist die Bezugsm&glichkeit im Rahmen einer umfassenden Vitaminaktion z.Zt, für das pr¶t Vitamultin sichergestellt, das neben 3© mg Vitamin C ca 4 mg Bj, zuzßglich des übrigen Vitamin-B-Komplexes, Calciumbiphosphat und 0,3g Traubenzucker in einem Vitemultinplattchen (preis: 2,2 Pfennig) ent- hält. C. Interview with Dr. J, KÜhnau, professor of Biochemistry/, Medical Faculty, University of Hamburg. During the war Dr. KÜhnau carried out research on the follcvdng subjects:- 1. The evaluation from a nutritional viewpoint of a synthetic vitamin A preparation (Vogen by Merck), which was found to be nearly equivalent to natural Vitamin A. 2. The value of synthetic Vitamin E (Hoffman-La Roche) , in the treatment of progressive muscular dystropy. Good results were claimed. 3* The use of synthetic Vitamin B in nutrition, and a search for natural sources of the Vitamin B complex. 4* Tetany resulting from calcium deficiency induced by the administration of guanidine derivatives to dogs, and the treatment thereof with parathyroid honnone. 5. The use of Vitamin B complex to control diabetes in partially depancreatized dogs. 6. Observations in connection with the effect of inositol on intestinal peristalisis. . 7. The prevention of lead poisoning in hunans by the use of riboflavin and/or nicotinic acid. Dr. Ktlhnau has been in Hamburg for four years. D. Interview with Professor Dr. Rudolf Mond, Professor of Physiology, Medical Faculty, University of Hamburg. ■Professor Mond has devoted most of his time and effort to studies of cell permeability, with particular reference to the relationship of red blood cell structure and permeability. In studies on frog muscle he found that insulin could increase the permeability of muscle fibers to glucose, whereas adrenalin had the opposite effect. The alterations in permeability were observed when the glucose concentraion was below the critical level of 40 mg. per cent. The work is not conclusive, but may be of theoretical interest. During the war, Professor Mond also conducted some stftdies with reference to the permeability of skin to some sodium chloropropionates, but the results were very indefinite.. Professor Mond has been at Hamburg for eleven years. Interview with Professor H. H. Berg, Professor of Internal Medical Faculty, University of Hamburg. Professor Berg was interrogated at considerale length re- garding possible advances in internal medicine. Professor Berg was highly cooperative, but it was evident that little progress in this sphere has been made in Germany in the last six years. He emphasised the difficulties imposed on medicine by the Nazi system and by bombing. The only positive points elecited were:- 1.) Geman physicians have increased their knowledge of louse-borne typhus, but without achieving any notable advance. 2.) Eyer and Brix have developed a rapid slide method of doing the Weil-Eelix reaction using whole blood. method might be of value in Scrub Typhus. The agglutinations are per- formed on prepared celluloid strips which con readily be carried in the pocket. (See Appendix II). Professor Berg spoke highly of the practical value of this simple method. It should be evalu- ated by a bacteriologist, who should keep in mind that under jungle conditions where scrub typhus occurs, laboratory facilities are often lacking, and a practical simple method, even though of very rough accuracy, would be a.valuable aid. Professor Berg stated that the chief shortages in Germany from the point of view of internal medicine, are of subfchapyri- dine, sulphathiazole and sulphaguanidine for oral use; sodium citrate; morphine derlvitives; atropine; insulin; liver extracts; anaesthetics and X-ray films. 3. Institut ftlr Schiffe- und Tronenkrankheiten* This Institute, founded in 1900, is the chief center for the study of Tropical Medicine in Germany. The only other center, the Tropen - Genesungsheim at Tübingen, is of minor importance. Beföre it was bombed, it consisted of a fine build- ing for teaching end research with an attached hospital of 80 beds The main division ere as follows:- Protozoology : Professor 1. Peichnow Helmiathology : Professor H. Vogel Bacteriology : Dr. Ilppelt Entomology : Professor Martini (whereabouts unknown) Dr. Weyer Pathology end ) Virus diseases ) Professor Nauck and Dr. Loos ChemiBtry end ) Biochemistry ) pj.. WelEe Clinical : Dr. W. Mohr. The warte of the Institute duping the war has been hampered by severance of contact with the tropics (except the Balkans and N. Africa), and by the destruction of premises in 1943. The Institute was formerly located at Bernard Nocht Strasse N6.74, Hamburg, but has been almost completely destroyed. Only two small wards and a clinic are operating at this address. The other departments have been removed to Langenhorn, and the Hammer- lend Strasse No.207. The chemical and parasitological laboratories, and the library functioning at the Hamme land Strasse address were slight- ly damaged. Clinical work is being done at Langenhorn, and the buildings there are intact. Due to the destruction of the old Institute and its equipment, the necessity of moving to new locations, and the loss of key personnel due to the war, very little original work has been done in the past few years. Pro- fessor Dr. Nauck, Director of the Institute, is interested pri- marily in the virus diseases, but also has a broad knowledge of tropical diseases. Dr. Hauck believes that there has been no material advance in the treatment of malaria since the intro- duction of atebrin and plasmochin. He considers chemotherapy of typhus to be of little value. He recommends Yatren and emetine for amoebic dysentery, mart anil and sulfanilamide for tropical ulcer, and bacteriophage and sulfapyrldine for bacillary dysentery. Dr. Mohr, Chief of Clinical Medicine. Malaria* Dr. Mohr has had considerable experience in the treatment of malaria with atebrin and plasmochin but his knowledge regarding these drugs compares unfavorably with that of malariologiste in Britain and the United States. His infor- mation is particularly scanty regarding absorption, excretion, and blood levels obtained with different doses. He has also had limited experience with sontochin. Dr. Mohr believes that the earliest relapses in vivax malaria occur 24 to 28 days after the end of treatment with either atebrin or sontochin* He thinks that the relapse rate after sontochin is somewhat lower than that following atebrin» His scheme of dosage with atebrin is 0*3 grams daily for five to seven days. He gives sontochin in double the dose i.s., 0»6 grams daily for five to seven days, and believes that the tolerance of sontochin is superior to that of atebrin. The only symptoms of toxicity which he has noted following sontochin are mild gastro-intestinal symptoms in about 1% of the cases treated. For relapsing vivax malaria Dr. Mohr recommends quinoplasmin* He recommends three tablets daily for twenty-one 39 days. He demonstrated a patient who had had seven relapses of vivai treated by atebrin. This patient was at present on the quinoplasmin treatment, A second case of vivai malaria was de- monstrated. This patient had been acutely ill, and gastro- intestinal symptoms due to malaria had been pronounced. The patient was jaundiced upon examination, when admitted. A‘his patient was treated by atebrin and plasmochin parenterally. He was given 0,3 grams of atebrin and 0.01 grams of plasmochin in the same injection, intramuscularly, daily for the first three days* After this, the patient’s condition had improved to such an extent that he could be treated by oral medication. He was then given the usual doses of atebrin by mouth. Two cases of falciparum malaria, both quite severe', were demonstrated. One of these cases had been treated by intramuscular injections of 0.3 grams of atebrin mucinate daily, for two days, followed by 0.3 grams of atebrin dally for an additional seven days, by mouth. This patient appeared to be doing well. The second falciparum case not quite as severe as the first, had been treated by atepe tablets administered orally. Three tablets were given daily for seven days (one tablet of atepe contains 0.1 grams of atebrinand 0*005 grams of plasmochin). This patient was also recovering nicely. Dr. Mohr concedes the increased toxicity of atebrin and plasmochin administered concurrently, but believes that the added risks are pstified in the treatment of severe cases. In addition to these specific remedies, Dr. Mohr usually administors reduced iron and Vitamin C to maiaria patients. He does iedi- mentntion rates on all serious cases, believing that repeated sedimentation fcate pn all serious cases, believing that repeated sedimentation rates give valuable information if the rate re- mains high during the remission, an early relapse is likely. Kale azars Dr. Mohr has seen a number of cases of &ala azar during the war in soldiers returning from the Mediterranean Theater. He has used both of the new I»Gr. Farben preparations of solustibosan, ile., solustobosan concentrated, and solustobosan in oil. He believes that solustibosan concentrated is superior to the dilute preparation both from the standpoint of tolerance and of activity. Inasmuch as the concentrated preparation contains older preparation, larger doses can be given with the pro- duction of pressure pain. The intramuscular injections are therefore less painful. He also thinks that the preparation is more active than dilute solustibosan, even taking into con- sideration the difference in antimony content. In other words, he believes that 100 milligrams of antimony administered in a concentrated solution produce better results than the same amount why this should he so* The treatment which he recommends for kala azar is to begin with 0.5 cc. at first, increasing the amount by 1/2 cc. each the fifth day* He has given as many as two such five-day courses in three weeks* He also claims to have given 1 cc. of solustibosan concentrated every twelve hours for six days; regardless of the type of initial treatment, end believes that all patients should receive a course of solustibosan in oil about six months after the first course of treatment* In the case of solustibosan in oil, he gives 5 cc. doses intramuscularly on al- ternate days for a fortnight. Amoebic dysentery* Dr* Mohr has treated a number of cases of amoebic dysentery in soldiers returning from the North African and Eastern fronts* He has no improvements to offer on the standard treatement* In fact, the treatment which he uses is de- finitely inferior to that employed in both the British and •American armies* He employs Yatren by enema in doses of 1,2 and 3 grams dissolved in 5 cc. of water, for intestinal lesions, especially those in the lower colon; he recommends emetine for liver lesions. He was questioned regarding relapses, and admitted that many relapses occurred, but he did not at any time mention the use of emetine in bismuth iodide. Presumably this was unobtainable in Germany during the war. Tor prevention of spread of amoebic dysentery in wards, Dr. Mohr had nothing to offer and used only standard procedures for disinfecting excreta, etc* He has used a yatren-like preparation made by the I.G. Farben during the war, and this contained chlorine instead of iodine in the formula. He found it less effective and less well tolerated than Yatren* Bacillary dysentery: Dr. Mohr has usdd bacteriophage for the treatment of this disease but says that action is too erratic* Some cases respond dramatically while other whow no improvement whatever. He believes bacteriphage treatment is now superceded by sulfonamide drugs. He prefers sulfapyrldine used in ordinary doses* Pappatacci Fever: Dr. Mohr says that the Wehrmacht had excellent results in the prevention of Pappatacci Fever by im- pregnating mosquito nets with D.D.T. He knows of no treatment for this disease. Typhus Fever: Originally twenty-five cases of typhus had been admitted to the hospital under Dr. Mohr’s care. Twenty were still under treatment when visited and were demonstrated. Five oases had died. All twenty-five cases were members of the Wehr- macht and all had been vaccinated. All fatal cases were elderly i*©., all were over fifty years of age. The Weil-Felix reaction was positive in all cases in dilution of 1:200 up to 1: 6500. Dr. Mohr believes that a diagnosis ean be made on the fifth or sixth day by means of the Weil-*elii reaction. The course of ell cases was typical. Treatment was for the most part symptomatic. He believes chemotherapy valueless and serum nearly so. No hospital cross infections occurred. The patients were confined in a special ward but notisolated from the rest of the hospital. Kb special measures were taken to prevent contact with other patients. He relied entirely on D.D.T. end ordinary cleanli- ness to prevent spread of the disease to other patients in the hospital. Trench Fevert These cases 'were under the care of Dr. Mohr who knows of nothing butsymptomatic treatment for the disease. The method of diagnosis will be discussed under the heading - Dr. Weyer. Dr. Lippelt, Chief of the Bacteriology Department Dr. Lippelt was attached to the Afrika Korps during the war and says that he saw and treated about 150 cases of re- lapsing fever. He thinks the cases were louse-borne relapsing fever but since from his statements they were all sporadic cases, it seems more likely that they were tick-’hoome. He used only standard treatment (neoarsphenamine) and has no contribution of value to make. Dr. Weyer, Entomologist. Dr. Weyer Is an able man but is badly handicapped by lack of space and facilities for investigation* He has brought the enodiagnosia of trench fever to a fair degree of perfection* Trench fever, also called Wolhynien fever, is a chronic disease frequently lasting for two years or even longer, end is characterized by irregular attacks of a very irregular fever and pains over the long bones, especially the tibia* There is no headache, usually no loss of appetite, and the liver and spleen ere not enlarged. The disease is found most commonly among those living under un- favorable conditions of hygiene and nutrition* Dr. Mohr believes that the disease is far commoner than is suspected, and that it is often diagnosed as a rheumatic condition* only cases positively diagnosed in Germany recently were in soldiers re- turning from the Eastern front, particularly Russia and Poland, and a few cases from Greece and the Balkans. It appears to be a wartime disease but both Dr. Hohr and Dr. Weyer think that further study will reveal its presence among civilians in peace time, living in a state of squalor. The only way of positively identifying the disease is by Xenodiagnosie carried out as follower Lice reared in the laboratory for generations ana fed daily on a suspected case for from five to seven days* The stools of the lice are examined daily for Rickettsia by staining a smear made from the fctool with Gi«asa stain* The presence of Rickettsia in the stools furnishes presumptive evi- dence only, since the species of Rickettsia cannot be identified with certainty from smears of stools* Seven days after the last feeding the lice are sectioned and the intestinal tract spread out on a elide* After fixation, the gut is stained with Giemsa; characteristic extracellular Rickettsia quintans provide a positive diagnosis* The method gives ggod results even during asymptomatic remissions of the disease. It was further checked by transmitting Trench Fever to patients with parasis* Xenodiagnosie is considered to be entirely accurate when the result is positive. However, there is no negative check. i Dr* Vogel, Parasitologist. Dr. Vogl i's working on Schistosomiasis using Schisto- soma ianonicum. His technique is the same as that of Dr. Kikuth of Elberfeld (described in CIOS Reports Phameceuticals at I.G. Färbeninduetrie Plant, hlberfeld, Germany. A Supplementary Report). Professor Vogel is one of the foremost authorities in the world on the subject of Bilharziasis which he has studied inten- sively for 15 years. He has in the last few years been making an experimental study of acquired ininunlty to Schistosoma in- fection, and has found a method of producing it in monkeys by infecting the animals with parasites of one sex only* These produce immunity but, of course, cannot produce ova end, there- fore, do not give rise to pathological effects. Dr. W. Weise, Chief of the Department of Clinical Chemistry* Dr. Weise has devised a method for atehrin deter- mination in blood, urine end stools based on fluorometric analysis, which he claims is accurate to plus or minus 50 gamma in clinical atehrin prophylaxis. His findings ere that no difference in blood levels exist when the drug is given daily or semi-weekly as long as the total amount remains constant. This is true after two or three weeks of atebrln administration* Blood level is constant showing no peaks or valleys even on semi-weekly administration* Dr. Weise considers that from a scientific standpoint 0*06 gm. atabrin daily is no more efficient than 0*2 given on two non-successive days each week* However, from the military standpoint it is easier to administer atebrln daily than semi-weekly* Although not a clinician, Dr* Weise has never observed psychoses or other toxic effects from atebrin prophylaxis. He believes there is true atebrin elimination by bowel based on the following observations: When atebrin is administered orally, more of the drug is excreted in feces than in urine; when atebrin is administered intramuscularly about equal quantities ere found in the urine and feces* Dr. Weise has devised a nephelmetric method for the deter- mination of sontochin in body fluids* Sontochin is more slowly eliminated by the body than quinine, but more rapidly eliminated than plaamochin* A transcript of this method was obtained from Dr. Weise and is attached (see Appendix I)* Professor Reichenow* Profesor Reichenow has recently worked particularly on the subject of the phases in the life cycle of the malarial parasite - a subject with great practical impli- cations since it is believed that these are the phases in which the parasites are inaccessible to schizonticides such as atebrin and quinine* He has been working with p. praecox and p* oathe- merium infections in canaries. Early in the war, Professor. Riechenow published the results of work begun in Tanganyika in 1957, on East African coast fever of cattle. Ho claims to have worked out the complete life history of the responsible parasite. Professor Reichenow is a protozoologist of great experience and competence, but of retiring personality* 4* Interview with Professor Dr* Horst Habs* Professor of Hygiene Medical Faculty* University of Hamburg, and chief of the Department of Hygiene of the City of Hamburg. Professor Habs was interrogated in prison (Euttenge- fangnis, Hatten Str* 39-42) to which he had been conanited for his Nasi activities* From June 1941 until September 1943 he was in Greece as consultant in Hygiene to the German forces* Sine© then he has been back in Hamburg* Dr* Habs was very anxious to be of assistance end freely answered questions and volunteered infoimatin 44 He was closely questioned regarding preventive measures in the Balkans* Malaria was very prevalent in the German troops in Greece* Preventive measures consisted inr 1} personal protection - nets clothing, etc*, 2) antilarval measures - Paris green, fish (Gambusia), drainage, and 3) 0*05 g* of atebrin daily, which Dr. Habs thought insufficient* During the occupation of Greece Dr. Habs wvs in charge of the fealaria control program for the Whexmacht. He claims to have taken over and extended the work of the Rockefeller Foundation in Greece, relying to a great extent on public health officers of the Greek government trained by the Rockefeller Foundation. He con- ducted extensive surveys and found malaria most intense along the coast and in the large valleys, particularly the valley of the Struma. He considers A. elutus the chief vector. Us Interest in Greece was confined to transmission of malaria and control of the mosquito vectors* He had nothing to do with treatment of the disease* Dr* Habs was not enthusiastic regarding airplane dusting with Paris green because it was un- economical and the Germans were very short of Paris green* Best results were obtained by hand spraying swamp margins with Paris green and with oil* Spraying of D*D.T. on breeding places was thed on a small scale since 1943 and results were very good, but the Mhkrmacht never had enough material for use on a large scale* D.D.T was also used for spraying houses and barracks to kill imagoes* Dr. Habs considered this the best way to use D.D.T., especially if a power sprayer is available* "A no sal bowteff were apparently not used* The Wehrmacht apparently had no effective repellent, as Dr* Habs considered repellants useless. He was enthusiastic about the role of Gambusia in assisting to control Anophles bredding in Macedonia and in Southern Greece* He says that while Gambusia could never be relied upon for complete con- trol, still control by other measures were enormously simplified* Dr* Habs stated that the Mehrmacht first used D»D.T* as a lousi- cide in Russia in 1942* Dr. Habs also acted as advisor on drug prophylaxis. He used only atebrin and quinihe, and considers them equally effective. Atebrin was used in doses of 0.06 gm. daily. He thinks that this is no more effective than some total weekly does administered on two days of the week, but daily administration is easier to carry out in an army. In areas in Greece where malaria was intense, practic ally all troops eventually acquired the disease in spite of prophylaxis. As a general rule atebrin administration was begun three days be* fore troops moved into an endemic area* For treatment of malaria the general routine in the German army was: 0*3 gm. atehrin daily for 7 days followed by plasmochin 0.02 gm daily for 3 days. Troops were then returned to duty. Dr» Habs helleres that atebrin and plasmochin should not be given concurrently because of increased toxicity, although Professor Hauer of Berlin reports excellent results from combined use with no undue toxicity. Dr. Habs believes that atebrin by mouth is nearly always adequate for vivax malaria but not for falciparum, as he thinks many cases refuse atebrin. He advises 0.03 to 0.06 gn. dally for 2 or 3 days to be given intramuscularly. This is then followed by the usual oral treatment for 7 days. Dr. Habs advises also the same routine for cerebral malaria. Kala azarr Dr. Habs saw only seven cases, all from Greece or Crete. He used Solustibosan concentrated, and thinks the drug is better tolerated than the old preparation, but there was too few oases and the follow-up was too poor to Judge the effectiveness of the treatment. He has not used Stilbaamidine. Bacillary Dysentery:: was a great problem in Greece. Dr. Habs thinks vaccine is of douhf upvalue, but considers sul- fadiazine treatment useful. Amoebic Dysenteryc Dr. Habs claims that he did not hear of many cases in the army. As far as he knows there is no improve- ment on the emetin and yatren treatment. He does not think that the GrermanonHjr used Gavano or the chlorine-substituted preparation similar to yatren. Pappataoci Fevert Dr. Habs stated that spraying of bed nets with D.D.T. produces dramatic results in the prophylaxis of this disease. He knows of no treatment. Water purification in the German armyttis chiefly by a form of portable pad filter, "Tornisterfiltergerat", made by the Seitz Co., Mannheim. Dr. Habs arranged for a demonstration of this filter at the Military Hospital, The filter wfeighs 20 kgn. and can be carried on a man’s back. It will filter up to 200 liters per hour. It was distributed, through ordinance channels, to «11 filed troops of the German army in the scale of 2 per com- pany (150 men). It is suggested that filters of this type would be very valuable in S.E. Asia Commandin solving the problem of the re- moval of amoebic cysts from water. • There must be hundreds, if not thousands, of these filters in Germany which could be re- quisitioned. It would be very necessary to requisition also all available pads and to make arrangements for further manufacture of pads. A filter was requisitioned and sent to London. At the Military Hospital stores a chemical agent for the purification of water - Microfur (Katadyn Co., Berlin) was noted. The Oberarzt and Oberfeldwebel said tt was new, but they did not know its composition. Itis not a chlorinating agent. A semple has been obtained. Dr* Habe stated that the bast Carman delouslng agont was Lauseto (Bayer)• A sample was obtained. Its effect in clothing was stated to last six months in spite §f many washings provided the temperature was not raised above 50 C). The clothes are initially wrung out of a 1 per cent solution. , Dr. Habs slit that the chief Consultant in Tropical Medicine for the German army was Professor £rnst Rodenwaldt, Professor of Hygiene at neidelberg. Dr* Habs did not think there had been any medical liaison between German and Japanese forces* 5. Air-raid Shelters. There are three general types of air-raid shelters in Germany: 1) underground,. 8) reinforced concrete structures built above ground, and 2) combination above and below-ground shelters. 1) Underground Shelters: One of these was visited in Hannover. It is located under the main railroad station. It consists of four very large rooms fitted only with beds and makeshift benches. The ventilating system was grossly inadequate, and the air was quit© foul. It is presently being used to shelter German civilians who are living under most unsatisfactory conditions. The kitchen was a small room about twenty by twenty feet, and thick potato soup was prepared there, which was the only meal served. The sanitary arrangements were crude and inadequate. 2) Above ground Shelters: There are two types of these struc- tures. The first Is a small cylindrical reinforced concrete shel- ter with conical roofs. These shelters were small and equipped oily with benches. They were intended for use only for an hour rr two during raids, and are of no medical interest. The seond type of above ground shelter is much more elaborate. One of these was visited in Hamburg. They were usually built in pairs — one large one containing a hospital unit, and a smaller one containing rooms for shelter only. A pair of these shelters is located in Hamburg where the ground water level is too close to the surface to permit underground shelters, and another identical pair is located in Harburg. The larger one visited in Hamburg required one year to build. It is roughly rectangular in shape, with cylindrical towers forming each corner. The dmlensiona are as follows; Height 48 peters; area 2700 square meters. are five stories high. They are built of special high-compression reinforced concrete, and painted black. The dimensions of the floors are as follows; The roof is 4.2 meters think,and the other floors are 2.3 meters thick. sides are composed two walls, the o tit er of which is two meters thick, while the inner is one meter thick. AtombA the top of the structure is a balcony composed of concrete about two meters thick. On this balcony there are located about ten 50 mm. anti-aircraft guns, and a larger bumber of 28 mm. guns. Above the balcony, on the roof, are four pairs of large anti-aircraft guns, each pair consisting of two guns of 128 mm. Immediately under the roof, and opening on the balcony, ammunition is stored. In the center of the roof is a radar plane-locating device, and around the balcony there are pictures of landmarks in Hamburg (church steeples, etc.}, showing the exact distance of the landmark from the gun. This is obvioisly for purposes of triangulation. On the balcony is a large movable crane which handles gun barrels and heavy equipment. During the war, the material occupied the top floor of the structure. The other four floors were used for hospital and shelter purposes. The shelter rooms are about twenty by twelve feet, and furnished with benches. Drying raids, all of the people of a single neighborhood came to the same shelter. This was considered an important factor in keeping up civilian morale. The various rooms were connected by wide corridors, aqd the dif- ferent floors by elevators and wide stairways. All outer doors were constructed of one-inch steel sealed with rubber, so as to be gas-proof. There are no windows, but slits with gas traps permitted the escape of air to the outside. Each floor had a special air-conditioning unit, with arrangements for temperature control, dehumidifylng, and gas decontamination by means of acti- vated charcoal. The air was distributed around the shelter by means of large overhead conduits. In the event that one or two of the units should be put out of commission, the remaining units were sufficient for ventilating the whole structure. The structure was illuminated by electricity, furnished by connection with the city system. An individual Diesel-operated electrical system was provided in the basement for emergency use. Water supply was from the city mains. Sewage was disposed of by pipfe connection with the city sewage system. An individual water supply was available from wells under the structure, provided with an electric pumping installation. Coracmnication within the structure was by private telephone, which also had outside connections* Some idea of the effectiveness of this shelter is shown by the fact that it received nine direct bomb hits — t??o hits slightly demand the balcony, end other hits were on the roof end damaged the concrete to a* dis- tance of only about 50 ran. The structure was designed to accom- modate 17,000 persons, but frequently as many as 25,000 were housed during raids. The people entered the shelter when the air-raid warning was received, and left as soon as the "all-clear" was given. As a rule they remained in the shelter only a matter of from one to three hours, and consequently no facilities for cooking food were required. Ample washrooms for men and for women, and separate toilets, were available. The hospital was located on the second floor, end occupied about one-third of its space. The hospital was administered by the Harbor Hospital of Hamburg, and was under the direct charge of Dr. Brfltt, who was assisted by Dr. Shroer and another permanent physician. In addition to this pemanent staff of three, two other physicians from the neighborhood attended during air-raids. Ten nurses comprised the pemanent staff end forty others were assigned for duty during air-raids. The ten nurses and three physicians of the permanent staff all lived in the structure. The hospital had accommodations for 106 patients. Patients were cared for in small wards of from six to twelve beds. A special elevator brought wounded patients directly to the receiving room. The hospital had the most modern equipment seen in Germany. There were two aseptic operating rooms, end one septic operating room — all equipped with shadowlcss lighting* The walls of the operating rooms and the corridors were painted with limlnous phosphorus paint, for use in the event of lighting failure. The surgical instruments were the best obtainable. In addition to the three operating rooms, there was one cystoscopic room, completely equipped. There was an obstetrical delivery room, with complete obstetrical equipment. There were two dietary kitchens furnished with stainlessb.H., Hamburg The investigating team interviewed Herr Fritz Wiegand, plant manager and export director; Dr* E.' Kamenz, technical director, and Herr Ph. Bitter, purchasing director, who were very cooperative in answering questions put to them and in supplying detailed informa- tion regarding business and other operations of the company. This company manufactures and distributes a fairly complete line of pharmaceutical products derived from animal organs, glands and tissues* As examples may be cited extracts of the liver, adrenal cortex, posterior pituitary and stomach; thyroid extracts; a liver extract for the treatment of angina, thyroid extract; testicular homone; heparin; as well as a number of standard phar- maceutical preparations containing such substances as iron, copper, and strychnine in organic or inorganic combinations. It was our improsslon thet the manufacturing and finishing processes were lacking in adequate control to assure the uniformity and potency of the products. The only laboratory available or intact was one small room in a converted shed, the staff consisting of one pharmaceutical chemist ad an assistant. It is doubtful if any of the products distributed by this firm are characterized by proven therapeutic mierit. Chemische Fabrik Promonta was founded in February 25, 1919, with a capital of 100.000 ßm;'in 1941 the capital was increased to 1.995.00 Bm. The firm employs 108 persons as executives and clinical assistants and 160 factory workers. At the present time the company is grossly over-staffed, which is a rather serious situation because working capital is being reduced at an alarming rate* Organization of the Firm. General Manager end Superintendant: Herr Herbert Giebel Business Manager : .Dr. Max Oldach Assistant Superintendent: Herr Fritz Wiegand Scientific Staff: Dr. med. E. Haupt, at present with the police force, Hamburg. Dr. med. A. Jores, pharmacologist, - absent Drm med. J. Wadel, pharmacologist, protective police, Hamburg Dr. med. E. Wille, on leave of absence Dr. H. Wolter, biologist, - absent Dr. A. Selge, librarian Dr. A. Detzel, chemist - absent Dr* L. Klemm, chemist Dr. A.Lang, chemist Dr. L. W. Masch, chemist K. Heidenhain, chemist Dr. F. W. Kersandt, Berlin - absent. Ccanmeroial Executives: Purchasing : Philipp Bitter Sales : Joh. Oilberg Stock and Book-keeping ; Philipp Bitter Traffic Manager ; Rudolf Timm Banking : Heinrich Hansen Legal • ; Dr. jur. Warner Poelchau Manufacturing Organization: Director : Dr. Erich Kamenz Technical Laboratory, in charge of r Dr. Lang Pharmacology Laboratory : Dr. med. A. Jores Ampul Department ; Dr. L, Klemm Tabletting and Coating : Arthur Brecht, pharmacist Vacuum Drying and Extraction; Max Blumenhagen Adhesives: Engineer Hugo Hindemann Library (destroyed) and Records: Dr. A. Selge. The company also operated an adhesive plaster division located in Schenefeld, Kreis. Pinneburg. During the period of interrogation, Herr Wiegand stated that the records of the firm, including manufacturing processes, etc., were deposited at Garmisch-Partenkirchen, Maximilianstr.,19,c/o Jebel. Heal Estate and Building; The plant on the Hammerlandstrasse occupied about 11.000 sq m. of land, but 900 sq m. are not in use. It consisted of 25 buildings of which 10 were totally destroyed and 15 are still usable beeause they have either been repaired or were not hit. The number of intact buildings does not truly represent the present manufacturing potential, as the premises were hit repeatedly in air raids and much equipment was destroyed. Some reconstruction work has been attempted, but at best it is a temporary measure. List of Products and Manufacturing Formulae. A complete list of the products manufactured by Promonta as well as detailed manufacturing formulae submitted by the firms are included in the following tabulation. Asthmatrln Papaver. hydrochl. 0.545 % Novocaine w 0.070 $ Acet. Chloroform 0.363 % Sodium chloride solution 97.500 % Physormon N 2 VE 1.350 °jo Adrenaline (Ciba) 0.0545 fo Hydrochloric acid 0.011 % Sodium sulfite 0.001 $ 100.0 % Sterilization: Solution boiled for 10 minutes before the addition of Adrenaline and Physormon Paclcaged: 5 Ampuls of 1 can. 10 " "1 ccm. Sales, 1942: 204.- Itr. Campiol Freezing point - 3 to 4°C. Pyrethrum-blossoms extract 3.00 kg Lecithin ex ovo 0.750 ** Alcohol ad 100.000 Itr Distilled water 300.000 Itr concentrated to 150 according to instructions Glyc eri ne 50.000 kg Texapon, recrys. 3.000 " Sugar 250.000 " Sodium benzoate 3.000 " Agar-agar 6.000 " Tap water 100.000 w Orange essence 2.000 * Orange juice 80.000" Citras oil 1.000 " « “lOOO.OOO Itr. Cholotonon p.l. Gall and liver extrct (especially prepared) 20.0 $ Tricresol 0.4 % Distilled water ad 100 % Sterilization: Filtration through E£ filter Package : 3 Ampules of 1 ccm. 10 " "1 ccm. 81 Citropepsin: i 1 Teblet 0*200 0.001 g 50.000 0.250 g 29.300 0.197 g 10.000 0.050 g 0.500 0.002 g 100.000 $ 0.500 g Pepsin 1 : 10000 Citric acid Amylum tritici Talcum Gelatine powder Packages of tablets : 20 100 240 Sales 1942: 2674— kg Cortidyn p.i. Adrenal cortex extract (specially prepared) Corresponding to 5 mg. gland per cc. Benzole acid Nipasol 0.01 % Distilled water 0.10 °jo ad 100 % Sterilization : Filtration three EK-filter. Package : 3 Ampules of 1 cc 10 " * 1 cc. Cutren Novecaine hydrochloride 1.000 % Thiourea 10.000 $ Urea 89.000 % 100.000 % Eutonon-Drops 100 g - 7.5 g. dried liver substance Aqueous liver extract 52.500 $ &isi F * 21.300 % Undiluted syrup 17.250 % Alcohol 7.100 $ Sodium Benzoate solution 1.500 % Citric acid ) Caramel ) 0.450 % 100.000 % Eutonon Ampules of 1 cc. Dried liver extract (specially prepared) 7.3 % Dextrose g,5 $ Benzoic acid 0.1 % Distilled water eö 100 % pH: 6.5 Sterilization: 2 X 30 minutes at 100 with an interval of 46 hours. Feometten Ferrum reductum 4.62 % Talcum 4.15 % Z M Fe: . Sugar 44.39 Milk 9.61 Ferr. reduct 4.61 58.61 % M Kb Fe: Milk 10.59 • Cocoabutter 1.75 Amylum ßoleni 1.75 Ferr. reduct ju.55 15.38 f Va • t Sugar 0.77 Vanillin o.oe 0.85 % Thy in, M.: Thyroid 0.158 Milk 0.015 0.15 % Cinnamic acid 0.59 % Cu«l-Freps rat i on: * . Cal.glyc.phsphor 0.020 Copper sulfate 0.020 0.04 $ Dried skimmed milk 15.81 1o ) 100.000 % Ferro 60 - Pastilles Ferrociträte 35*95 % Ascorbic acid 0*45 % Sugar <- 5.44 $ Powdered milk 2*92 $ Stearin 0*45 # Sodium biphosphate 0*18 $ Powdered cocoa 4-»04 $ Talcum 4*64 $ Dragee mass 45*92 % 100*00( % Ferro 66 for Injections Ampules of 5 cc Ferrous glutamate 1*20 $ Dextrose 2*00 % Ferrous ascorbate 0.23 % Distilled water ad 100 $ Sterilization:: 2 X 30 minutes at 100° with an interval of 48 hours. Iron content: 10 mg Fe per Ampule 85 Ferro 66 - Drops Ferrous chloride, dried 11*840 % Distilled water 27.720 % Citric acid 2.020 % Ferrum reductum 0.045 % Gewßrz-Lösung : Citrus oil 0.015 Alcohol 0.075 0.090 % Glucose 49,750 % Mixture with ascorbic acid: Citric acid 1,220 Ascorbic add 0.241 Aqua dist. 6*080 7.540 % 100.000 % Ferroncvin liquid 100 0 - 124,5 kg. Ferrous chloride 0.400 kg Citric acid 0.4C0 ” Organ extract 2*765 n Water 17,640 " Sodium benzoate 0.200 " Orange essence 0.260 " GewCrzessenz 0.040 " Cocoa distillate 0.280 n Vanillin solution 18 $ 0.240 " Citrusol * 0.170 n Kapi 11 fir sirup 100.000 n Glyc eri ne 10.000 n Color, chocolate brown 0.0C5 n Alcohol 96 % 2.000 " 124.500 kg 6.2.45. C9 Ferronoyin Powder LP: Press Juice of 22 kg fresh liver 2,000% Stomach, fat, dried 3.860$ Dried skim milk 39.118$ Wheat flour 1*200$ Grain flour 4.800$ Potassium biphosphate 0*022$ solution 10 $' Lecithin 1*000$ 52*000 $ Testes purified 0.800 $ Lecithin 4.000 $ Calc.glyc.phosph. „ 2.510 $ Siderac 1.070 $ Powdered cinnamon 1.000 $ Sodium chloride 0.300 $ Potassium carbonate 0.500 $ Powdered cocoa 2.000 $ Aromatics 1.000 $ °range peel 1.000 $ Sugar/Vanillin: Sugar 1.00 kg Vanillin 0.10 kg 1.100 $ Sugar 21.700 $ Milk < 5.730 $ Amylum solani 4.462 $ Vitamin D-concentrate 20 cc. 0.018 $ Magnesium carbonate 0.330 $ 100.020 $ 27.3.44. GÖ Hepatopson for Injections Liver extract (specially prepared) Tricresol Saccharine Distilled water 1 cc corresponds to 5 gra fresh liver pH: 6.2 Sterilization: Filtration three IK-filter 23.4.45. 06 Hepatopson. forte Liver extract (specially prepared) Tricresol Saccharine Distilled water 1 cc corresponds to 10 gm fresh liver pH: 6*2 Sterilization: Filtration three E£-?ilter £3.4.45» 00 88 Hepatopson - liquid Working Directions 50.72 kg Liquid liver extract - 12.8 kg dried extract, mix with 0.99 " Sodium-benzoate solution, 30 $ •6.40 " 94 $ Alcohol 0.04 ** Hipasol dissolve, add to the extract 0.27 • Spice mixture 0.232 kg Orange essence 0. 36 • Spice extract and mix with Ö.21 ** 3.92 % copper sulfate solution Then add: 41.37 % Dextrose, stir for \ hour Bring to pH 5.6 with citric acid solution Color 100.00 " The mixture is allowed to stand for 14 days, then filtered, and finally filtered through a No. 5 Seitz filter. 20.9. 43* Inkretan Thyroid (0*44$ iodine content, 4.50 % specially prepared) Anterior pituitary lobe (100 Ml) 0.800 % Caramel 18.700 $ Dried skim milk 24.000 % Sugar 6.000 $ Dragee mass 46.000 $ 100.000 £ 31.3.44. GÖ Jodgorgon Sugar 50.000 % Powdered cocoa 40.000 % Diiodotyrosine 10.000 % 100.000 % Neurosmon - strong Cubes of 4.2 g. Preparation ”N" Cerebrum 6*27 $ Spinal cord 4.39 $ Testes 2.00 $ Dried skim milk 12.S5 $ Wheat germ 5.00 $ Lecithin 2.02 % Sodium benzoate 0.21 $ Potassium biphosphate 0.05 $ Dried skim milk 12,65 $ 45.240 % Caramel 18.750 $ Dried skim milk 7.010 $ Powdered cocoa 3.600 % Cinnamon 0.650 $ Calc.glyc.phosph. 2.230 $ Ferrous oxide, saccharated 1.190 fo Magnesium carbonate 0.300 % Strychnine nitrate 0.011 % Sweetening 0.019 % Vanillin 0.090 % Sugar 13.180 % Protigold 2.970 % Sulfur Dg 4.760 % 2.4.43.Go” 100.000 C. Evaporate the 530 liters of solution to 20-30 % of the weight of the liver. The vacuum pan should not be filled to more than 1/3 its capacity be- cause of foaming. The 130 liters of solution are transferred to a 400 liter stoneware crock and 25 kg ferrous sulfate (dissolved in water) added with vigorous stirring. The next day add 20 kg Ca 0 with stirring, then centrifuge. Wash the residue with 120 1. warm water and combine the washings with the main extract. The solution (Ca. 250 1.) is adjusted to pH 5.3-S.5 with 50 H3PO4 (7-15 liters). By no means go below pH 5.1. Use Brcmcresol Blue paper as an indicator. Centrifuge and wash the residue with 50 1. warm water, combine the extract and wash fluid, then evaporate in vacuo to 50 1. Keep in a cool place overnight and centrifuge, wash the residue with 25 1. warm water, combine the extracts; heat the solution (Ca 75 1.) on the water bath to 40°C and add sufficient (4-5 1») of 30 % Na OH to obtain a pH of 7»8-9.0. Use Bromthymol Blue paper as an Indicator. Filter off a small sample and add trlsodium phosphate solution; If it becomes turbid, this proves that in acidifying too little Bg PO4 has been used. In this case, phosphate solution must be added until a filtered sample remains clear upon the addition of phosphate. Centri- fuge, wash the residue with 60 1. warm water, combine the liquids and centrifuge (Ca. 135 1.). Lightly acidify with citric acid and evaporate in vacuo to exactly 60 kg. Determine the dry residue. Hepatoueon - strong and for injections* The extract obtained as above after the removal of excess H3PO4, is used. Adjust the pH with HC1 to 6.0-6.4 and dialyze in cellophane against 5 vols. water for 3 hours at 25°C. (Cellophane tube 10 cm blam.) Evaporate in vacuo until 1 cc corresponds to 5 g. fresh liver. (For "strong" 1 cc - 10 g. liver). This extract oust meet the follow- ing requirement s:- 1) The dry residue should be between 9-12 %; for the "forte" be- tween 20-25 % (i.e. gms/100 cc). 2) The extract should not contain protein (negative sulfosali- cylic acid test) 3) Should not contain more than 30 mg per cent Ca., 4) Hot more than 20 cc histamine as determined pharmacologically with the guinea pig gut. 5) The extract mußt be tolerated by animals (absence of temperature rise, pain, inflammation). If the extract corresponds to the requirements, add 0.40 % tricresol and caramel solution to obtain the desired color. Filter through paper and Seiti filters K3,K5 and 2K into sterile flasks. Caaapiol (Extract of pyre thrum flowers) v The flowers are ground In a mill without a sieve; then ground again to pass through a 1 mm. slit sieve. 150kg ground flowers are extracted 4 times in an aluminum kettle with petroleum ether 60-80° at 45°C; once for 4 hours with 500 liters, 3 times for 3 hours with 300 1. portions. Total volume of petroleum other 1400 1. Evaporate the combined extracts without vacuum to 10 1., wasu the evaporation pan with 10 1. petroleum ether and combine with the extract, filter, determine dry residue, and remove solvent in vacuo. Extract the residue 10 times with 40 1. portions of 90 $ methanol at room temperature, using rapid stirring. Total volume methanol 1400 1. Discard the residue. Keep the methanol extract at 0°C overnight and filter the next morning. Evaporate the filtrate in vacuo to remove the methanol and take up with 10 1. of toluene-alcohol. Keep over- night at 0°C, filter, and determine pyrethrum. From extracted flowers about 50 1. petroleum ether may be recovered by steam distillation. Loss of solvent - 200 1. petroleum ether 60 1. methanol Yield 1.0-2.0 per cent. Preparation of Campiol Solution. 3.0 kg extract of pyrethrum flowers, calculated on dry re- sidue, dissolved in ethanol, dilute to 100 1. with ethanol containing 0*75 kg lecithin ex ovo. Heat to 50° and stir into 300 1. distilled water at 50°C. Evaporate in vacuo to 150 1» add 100 1* distilled water and evaporate again to 150 liters. Filter through cloth and add water to make 300 liters. 109 Taste-Correcting Solution Stir 3.0 kg agar-agar in 100 1» water and leave to swell fop 12 hoars, then add 100 liters water and 250 kg sugar. Boil with 4 kg sodium benzoate, cool and add 1»0 kg citric acid, 50 kg orange juice, 2 kg orange essence, 1 kg citrus oil and 3 kg recryst. Texapon dis- solved in water. Add water with stirring to make 700 liters. Stir for 2 hours. 700 1. taste correcting solution are poured in a thin stream into 300 1. pyrethrua solution. Stir for 2 hours, strain and fill. Haw Heparin. To 40 kg dried lungs (well desiccated) add 140 1. tap water, stir well and add 8*4 1* 1 80 # acetic acid and continue stirring for 1 J hours. Centrifuge and reject the solution. Treat the residue in the same manner with 100 liters of pemutit softened water and the same quantity of acetic acid, then centrifuge. Now mix the residue with 100 1. softened water, adjust with Na OH to pH 9f0, stir for ij hours and readjust the pH to 9 at intervals of 5 minutes by the addition of small quantities of Na OH; a total of about 7£ kg. Centrifuge and keep the extract (I); extract the residue twice with dilute NaOH in the same manner, combine extracts I and II. Extract III is handled separately. The pH of the fluid must be 9*0. Test with phenol- phthaleln paper. Acidify the combined extracts with acetic acid until weakly red to litmus, filter through cloth and evaporate in vacuo to about 20 liters. Add sufficient methanol to the concentrate so that the methanol content is at least 70 $. Ethanol may be also used. Allow the solids to settle, decant, break into nut-size pieces and extract for 30 hours in a Soxhlet with methanol. Dry and grind. Reparation of Vetren» 20 kg of raw heparin are stirred with 200 liters of water ad- justed to a pH of 1.9 with HC1. Add 20 gn Pepsin 1x10.000 and digest at 38 0 for 24 hours. Neutralize, heat to boiling for J* hour, cool to room temperature, centrifuge and ppt. the clear solution with Hs 0H« Various fractions of different degrees of purity are obtained which are combined in accordance with their biological activity and further re-precipitated with Me OH* If a batch is clearly soluble in water and has a strength times the working standard (50 units standard Heparin in 1 cc. 0*9 % Ne Cl solution prevents the coagulation of 4 cc* goat blood at 37°C for 1 hour}, purification with Eponit is applied* For this purpose dissolve the heparin in 10 parts HgO, add HC1 to a pH 4*0, add a equal quantity Eponit, keep at 60° for half an hour, centrifuge to remove the charcoal and ppt* the solution with Me OH* The heparin obtained has a potency of 3-3j times the working standard, is pure and free from side effects* It is assayed by animal experi- ments* To prepare Vetren or Thrombo-Setren it is dissolved in 0.9 % Ha Cl solution to give 3 mg* or 50 mg Heparin work standard per cc* Fill into ampules* The pH must be 6*5 - 6*8* Preparation of Pbyomon* 10 g* of posterior pituitary powder containing 1000 unlts/g*, are quickly heated to boiling in 1 1. 0*3 % HAC; cool quickly and add 0*1 % benzoic acid and 0*01 % Niposol, leave standing for a day, filter and then filter through a bacteriological filter* Extract contains 8 V.TT* 1 cc., adjust to 2 VSigtMn unlts/cc or for "forte" to 4 units/cc* Preparation of Praephvon. lo9 kg* anterior pituitary powder from hogs are stirred with 10 1* water and a mixture of 0.92 1* N/ Ha OH in 9.06 1. of water added* How add 40 1* water and after 10 minutes slowly add with constant stirring 13 1. n/BAC until the pH is 3*7-3*8*, and centrifuge* The ppt* may be used for preparing Prolaotin* Evaporate the solution in vacuo to about 20 1*, add 30 % NaOH to pH 7*l-7*2, and add water to make 25 liters* Add 96 oc* tricresol, keep for at least 8 days at room temperature and filter through folded 560, then through Seitz BC* The solution should not give any reaction with sulfosalieylic acid and has a dry residue of about 1*6 g/100 cc; ash 1*0 g/100 cc* It is ready for filling into ampules* For the preparation of Praephyson forte* the solution is concentrated three times* The dry pesidu©7cc and ash are then correspondingly increased* Proclacton. The insoluble residue of the proceeding process Is taken up on 30 times its weight of 66 2/3 $ acetone with due consideration to the water content;, working at pH 2.0. The prolacton dissolves and may be separated from the insoluble portion by centrifuging. Adjust the clear solution to 90 % acetone and separate the pptd. prolacton hy centrifuging, wash with acetone and ether; dry in vacuo. Yield 15 to 45 g/kg pituitary powder. 30-50 pigeon units/mg. List of Effective Patents Held by Proraonta* Method of obtaining proteolytic protective ferments. D.R.P. 743,986 Method of obtaining protective ferments. D.R.P. 443,147. Method of increasing the activity of protective ferments. D*R.P.742,192. Method of obtaining protective ferments from Urine. D.R.P. 737,689, Method of preparing stable organo iron compounds. D.R.P. 682,875. Method of preparing nharmacologlcally effective iron combinations. D.R.P. 665,778. Process for the purification of heparin solutions. D.R.P. 712,564. Process for obtaining a blood anticoagulant. D.R.P. 671,746. Process of obtaining material having blood anticoagulant properties from plant phosphatides. D.R.P. 686,794. Process for obtaining gall rich, water soluble organ extracts. D.R.P. 631,121. Process for obtaining gall rich lecithin-cholesterin preparations. D.R.P. 734,403. The preparation of valuable, physiologically effective materials from slaughter-house by-products. D.R.P. 624,894. Rheumitron (salt of salicylic acid). D.R.P. 561,523. D.R.P. 582,148. Chalk preparation, D.R.P. 564,610. Shaving aid. D.R.P. 693,027. Method for the preparation of soluble Cholesterin compounds.D.R.P. 523, 144. Sestron (Bls-phenylpropylethylamine). D.R.P. 617,647. D.R.P. 823,593. 112 Literature on Promonta Campt ol Joros, A., u. H. Walter: über die Verwendbarkeit ▼on Pyre thrum als Anthel- me nthi cum Elin Wschr* 1939 .Mr.25 p* 885 Kfiha, E: Campiol, ein neues Mittel gegen Oxyuren. Med. 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Mueller and Hans Dieckmann, managers who were very cooperative and anxious to submit all information re- quested. lie Hamburg plant of this company was acquired in 1928 from the firm of Fritzsche Brothers, heipZ.ig, Formerly the produc- tion facilities of*the plant were utilized for the manufacture of perfumes for the soap industry; the new owners continued to fabri- cate the same line of products. At the time of our visit, the remaining production facilities were being prepared for the synthesis of some pharmaceutical chemicals* such as Ghinosol and Barbital, which were formerly made at the Berlin works. tech- nical direction of Rledel-de Ha8n was confined solely to the Berlin laboratories, consequently the plant had no research staff* Materials used in the production of chemicals were, to a large ex- tent, purchased from the I.O* Farbenlndustrie* Real estate and number of buildings:- 40.000 square meters of land 10 buildings stated to be In condition of manufacturing 11 buildings totally destroyed. Although ten buildings are intact or have been repaired, the bulk of heavy manufacturing equipment was contained in the destroyed units. The remaining buildings are in a bad state of repair end the equipment appeared to be suitable for email scale operations, but most of it is old and obsolete. The physical condition of the buildings and equipment seen at Hamburg seems to prevail at other plants as well (see, Riadel-dc HeBn, Seelze). The Hamburg managers of the firm are:- Hans Dieckmann Dr. Hans Puttfercken The maaber of employees at present are:« Clerical force - 28 Factory workers - 46 Products, Raw end Manufacturing. Schedules: In reply to questions submitted with reference to the re- sumption of operations, the managers were inclined to be, in our opinion, unduly optimistic. The equipment and intact factory spec© appeared to be inadequate to meet the production schedule prepared by Herr Dieckmann end described in detail below:- Product Monthly Production 1942 Produc- tion (monthly) Raw Materials re- quired. Bornyl-scetat e (pine needle oil) 2000 kg 2500 kg 6000 700 kg Turpentine kg Acetic acid Barbital 500 kg 100 600 500 2000 kg Sodium metal kg Ethyl bromide kg Urea kg Monochlorace- tic acid Salicylic acid 500 kg 300 kg 350 425 kg borneol kg Methyl-sali- cylic acid Potassium oxy- quinolin© sulphate (Chinosol) 1000 kg / 500 1200 200 600 kg O-enisidln© kg glycerine 30° kg sulfuric acid 66° Be kg potassium sul- fate Chlor-brom-oxy- ouinoline 500 kg 2000 kg 350 kg oxyquinoline 160 kg Bromine 750 kg soditim barcar- donate 125 kg sodium chlo- rate Perfume oil for soap 3000 kg Aldehyds C 16 for essences Diacetyl (concentrat- ed butter flavor) D.R.P. 597,256 100 kg > 500 kg (2194 kg Acetophenone (3098 kg Cl CH2 COg fi (1837 kg Na metal ( 775 kg Benzol ( 72 kg Bem.it * ethanol - Yield 2500 kg 118 Product Monthly Production 1942 Produc- Raw re- tion (monthly) required. Concentrated 1000 kg ©seances for • (1800 kg methylethyl foods ' ketone (2500 kg sodium nitrit 5500 kg hydrochlorld acid Oils for artificial spices Cardamon 1000 kg Cinnamon Terpinyl acetate, cinnamic aldehyde. Existing facilities for chemical manufacturing cannot be used until supplies of coal and industrial heating gas are available. Supplies of raw materials were not considered to be a serious factor. 4. C. E. Boehrlnger Sohn, Hamburg. This plant is a branch of C. E. Boehringer Sohn, Chemische Fabrik, Ingelhfclm am Rhein. The Hamburg plant makes alkaloids from natural sources and transforms some of them into well-known derivatives. The plant is in fairly good condition, but needs a few minor repairs to operate. A permit for such repairs should be in order. In addition, to their alkaloid work, they also make a few baking articles (see list of products). *his work on food products was reported to a SHAEF food expert in Hamburg, and a subsequent investigation was made by him. * Persons interviewed were Dr. H. Schenkenberger, chemist, C* Danger, T. Büren, and H. Facht. This plant was built in 1923-1924. real estate consists of 7000 square meters of which 1000 sq m* is leased to the fim of Dijkeroff and Witmann, a construction company* The names of the chief managers are:- Dr. E. Schenkenberger, chemist Theodor Bfiren, engineer Hasso von Hann, merchant The number of employees are:* 23 men 20 women 51 working women 56 workmen 13 apprentices Products made by C. E. Boehrlnger Sohn« Preparations Chemical Names Application Opium powddr Opium extract Opium tincture Morphine & it*s salts Codeine & it's salts Aetbylmorphine & salts Diacethylmorphine & salts Papaverine Norcotine Thebaine Caffeine Theobromine Anti spasmoliti cum soft sedative raw material f•Ace- dicon Stimulantia card!aticum Morphine - ampules Caffeine natr.benz- ampules Lobelin "Ingelheim" (Lobeton) ampules \ synthetic pure alkaloid of Lobelia inflate narcoticum cardiaticum for intensive stimu- lation of respiration Chemical Names Application Sympatol Para-me thylami noaethan- ol-phenol tartrate for heart and blood- circulation. In addition there is a Ingelheim/Rhine plant. t warehouse for preparations produced in the Acedicon tabloids Adrianol Bnuleion Aludrin solution and tablets Bilival pills Codyl Syrup Fuxanthin Lecalut, das medizi- nische Mundpulver Ropal Acetbyldemethylod ihydro- strong cough remedy thebain hydrochloride l-m-methyleminoaethanol- Anti Rinitis phenol hydrochloride Dioxyphenylaethanoliso- Asthma bronchiale propylamine sulfate Lecithine & sodium cho- liver and bile late remedy Syrup with codeine,narco- cough remedy tine and papaverine Theophilline and camphor- heart and blood cir- chollc acid culation remedy for aged salt of lactic acid for treating gums and teeth Calcium acetate against decomposition of bread Baking articles produced in Hamburg. Lfccifarin Boeson 8 Lecisauer Backsyrol Boerol Boeson Backpulver Trennemulsion Flour treated v/ith lecithin Flour treated with lactic acid Flour treated with lactic acid and lecithin Lactic acid preparation Lactic acid preparation oil and water emulsion bread baking improve- ment • bread baling improve- ment bread baking improve- ment baking improvement for Westphalian rye-bread to improve fermenta- tion baking powder to prepare pans for baking and to separate ready baked breed from pens. ftroducing Capacity of the Factory Monthly output of essential products: A Opium - alkaloids corresponding to all pharmacopoeias: Morph.Eydr. or Codein (methylmorphine) pure and salts or Ethylmorphine hydr.; Di ©morphine hydrochloride summ© 300.-kg Narcotine hydrocholride 200.-kg Papverine, output from opium-manufacture or purification from synthetic raw-papaverine manufacture 100.-kg Thebaine, according to the extent of Opium B. Opium preparations: Opium powder, corresp. to all pharmacopoeias 400.-kg Tincture of Opium Dto. 500.-kg Extract of Opium, dry or liquid, Dt* 25.-kg C. Purification of Caffeine from raw-oaffeine 3000.-kg Caffeine sodium benzoate or Caffeine sodium salixylate 1000.-kg Theobromine and it’s salts 1000.-kg D. Specialities: Syjpatol or Lobelin or Morphine or Caffeine sodium benzoate ampules 600000 amp. Sympatol liquid 250000 flasks Possible figures of production for the next 6 months: A- Opium alkaloids: 100.-kg Morphine and it* s derivetee 100.-kg Narcotine hydrochloride 25.-kg Papaverine hydrochloride B. Opium preparations: Opium powder 200*-kg Tincture of Opium 200.-kg Extract of opium 15.-kg C. Caffeine and itfs salts 500*-kg Theobromine and it*s salts 200.-kg D. Specialities: Sympatol or Morphin© hydrochloride or Caffeine sodium Benzoate or Caffeine salicylate ampules 100000 amp* Sympatol liquid 30000 flasks. Manufacturing Methods. 1. Manufacture of Morphine from Opium 2. Morphine from poppy capsules 3. Secondary alkaloids 4. Narcotine EC1 5. Papaverine 6. Papaverine - HC1 7. Codeine and thebaine 8. Codeine by methylation of morphine 9. Codeine HC1 10. Codeine phosphate 11. Acetyl morphine from morphine 12. Diemorphine from morjjfpine 13. Theobromine from cocoa residues. 1. Morphine from Opium. Mix 6 boxes of opium - 450-480 kg. (Turkish or in a mixing machine (1000 Itp. capacity) with 40-60 liters hot HgO, and keep at 40-60°. After 1 hour add 8-9 kg. Na H C0$, to neutralize (litmus ), 5 hours of mixing necessary. Cool to 16-18° and add 100 Itr. Methylene chloride; after 45 min. of mixing, again add 200 Itr Methylene chloride. After 2 hours leave at rest for settling out and strain through a sieve. Repeat this extraction 5 times. The CHg CI2 extracts 1-4 are evaporated in s still with stirrer. The residue con- tains gums, narcotlne and papaverine, and also email quantities of codeine and thebaine. It is handled separately. Extracts 5 and 6 are used in preparing extracts 1 and 2 of the following batch. The opium paste in the mixing machine is freed from CHg Gig by distillation; towards the end, vacuum is used'. Then dilute with water to thin consistency, so that the mixture can he poured into 600 Itr. copper vessels. Heat to boiling, then cool with metal coils to 16-18°* Divide into 2 parts. half batch (225-240 kg. Opium) is mixed in a wooden tank with stirrer with 70 kg. Ca (0E)2 and 1200 liters HgO. Stir for 1 hour. filter through a woeden filter press. Extract the alkaline liquid twice v.ith CeH$, to obtain Codeine and Thebaine. Remove the CgHg by distillation and collect the residue from 1400-1900 kg. opium for working over again. Neutralize the alkaline liquid in a container of 2000 Itr. capacity with stirrer, using H CL until it is very weakly alkleine to phonolphthaleine. The mein portion of morphine precipitates out. Separate it on a suction filter from the mother liquid and wash with hot water* Acidify the mother liquid weakly v.ith and evaporate in vacuo from 1800- 2000 Itr. This is the crude solution. The alkaline filter residue is suspended in HgO and acidified with HgSO.. Remove pptd. Ca SO4 and insol. residues on filter press* This fluid is to be used in the next batch with the 70 kg. CA(0E)g to treat the opium. Extract the press residue repeatedly (up to 5 times) with HgO end use the fluids in next batches, fnr extraction of the next stronger fractions; or after a certain eccumulation of solids, evaporate in vacuo end add to "crude solution". The "crude solution" from 15 to 18 boxes of opium amounts to 1500-1800 liters. This is mixed in wooden vessel with Ca (0H)g until it is strongly alkaline. filter Ca S0A off in filter press, acidify with HgS04 and evaporate in vacuo. Filter Ca SO4 off, mix the filtrate with denatured EtQH (ca.15% of the volume of the fluid). Heat and ppt. a further amount of cmide material with NH3. Cool with occasional stirring and filter by suction. Extract the mother liquid repeatedly with fusel oil)amyl alchhol) to remove all the morphine. Mix 800 liters mother liquid hot, if necessary by adding NagCOg, with 2000 1. fusel oil. The latter drains into another mixing vessel, and the morphine is dis- solved out of it with hot HgO f fi Cl. The sept, aqueous part is evaporated and the morphine pptd. with adding denatured EtOH. The various fractions of morphine are purified. All end mother liquids and pptg. liquids of the purification process are subject to the same treatment. It may be repeated until no more morphine can be found. Purification of Crude Morphine. Dissolve the crude morphine fractions in an enamelled kettle in H Cl (20 kg crude morphine require 150 1. hot HgO and about 6 Itr. con* H Cl 40$). Ppt. the morphine from the filtrate with IH5 and Ns OH. Redissolve the morphine pptd.. in hot H Cl, add 20$ denat. alcohol and reprecipitate. The morphine is now redissolved in hot HCl t HgO (5 parts moist morphine 4 2 parts hot HgO). The hot morphine solution is treated with charcoal and filtered hot into a dish for crystallization. The morphine - HCl - is centrifuged off, and recrystallized from hot HgO. Freni the aqueous solution ppt. the morphine base with NHg. The morphine base thus obtained is used to make codeine, ethyl morphine and iiemorphine. To obtain pure morphine hydrochloride, it is necessary to recrystallize the hydrochloride oned or twice, and if necessary reprecipitate with f denatured EtOH. The last crystallizations are not centrifuged, but the mother liquid is removed in a hydraulic press. Final and crystallization is made from an EtOH - EtgO mixture. Batch: 32 kg. pressed cake of morphine HCl is dissolved in 2.5 litr. of hot water (enamel kettle) by blowing steam into the mixture. Filter through cotton cloth and add to 85 liters of denatured EtOH. The EtOH contains 200 gr. terteric acid and 400 g. cone. HCl. While the mixture is stirred, crystallization begins. Add 20 Itrs. EtgO which finishes the crystallization quickly. i Keep standing for a day, and filter by suction, pulling dry very carefully for 12 hours. This is done in a percolator. The contents of the percolator are cut into 10 pieces which are dried slowly at 20°. The hard crust is scraped off and the interior part either cut into cubes or pulverized. Yield - 90$ of morphine, analysis according to Harrison & Salves. Morphine from Papaver Capsule-shells. Dry capsules are ground in a snail mixer, mixed with HgO or extract, until thoroughly moist. Fill into tanks, provided with sieves at the bottom. 8 tanks of 2000 1. capacity are used, each filter with 1000 kg. capsule shells. Extract by adding to tank I fresh water, that is sprinkled evenly on the surface. When the tank is filled, drain from bottom with a small pump, and pour on tank II. Thus all tanks are filled. The speed of water run is 2000 1/hour. From the third tank on, 3000 liters are drawn off into a collecting tank, the next 2000-3000 liters extract are used for the preliminary wetting of the capsules. The exhausted material may be used as a fertilizer. The strong extract is heated with stirring, to ppt. preteins, then evaporated in vacuo to syrup consistency. 1000 kg. of the concentrate mix with 100 kg. Na2C0g in a kgttle with stirrer and stir with 6000-7000 Itr. ethylene chloride. Heat to the boiling of the latter. Stop stirrer and leave 2 hours 3for settling. Decant clear solution in lead coated stirring equipment, in which the cooled liquid is extracted with dilute H2S04, which extracts the alkaloids. An average of 3 extractions with ethylene chloride are sufficient. Secondary Alkaloids. The residue of the methylene chloride extracts of opium contains, as mentioned, gums and narcotine and papaverine, also traces of codeine and thebaine. The residue is stirred end heated with 800 Itrs. f 12 Itrs. 20$ H2S04, The GE2Clg evaporates. After cooling to 50°C, drain into wooden tank of 1000 liters.with 3 decanting faucets. After settling, drain the acid solution off from the gum. The residue is reheated with 700 Itr. H20 again. This second extract is used as first extracting fluid in the following extraction. The first H2S04 ert. is hot mixed with dil. NaOH until weakly acidr The crude narcotine is pptd. and filtered by suction on a clay filter. mother liquid is now weakly alkalinized (litmus), which ppta. the papaverine. The mother liquid is then strongly alkalinized and extd. with CgHg to obtain codeine and thebaine. The duration of the ex- traction is regulated according to tests in the control laboratory. The benzene is distilled off and Is added to the benzene extract from the alk. Ca (0H)2 opium liquid, to be worked up with same. The crude narcotine is dissolved with 5 parts of hot water and HC1, then treated with charcoal and filtered. The base is pptd. from the filtrate with NaOK. This narcotine is filtered by suction and dried at 100° 50 kg. dry crude narcotine are dissolved in 500 Itr. CgHg ; the solution is filtered through a filter containing charcoal and the clear benzene solution is distilled in a stirring tank of enamel. The residue is taken up in 50 Itr. 94$ EtOH (hot). The nercotine is obtained from this mixture in thick crystals. It is filtered by suction.. Besides narcotine, the alcoholic mother liquid contains some papaverine. Tfce pure narcotine base is used to make the HC1 salt. Narcotine Hydrochloride* Mix 60 kg. of pure narcotine on a glass-lined 200 Itr. kettle (stirring with 60 Itr. hot denaj. EtOE of 99 $. Slwwly add cono. HC1 (58-40$ HC1) until acid to ongo red. When all is dissolved filter through cotton into a 150 Itr. enamelled kettle, that is cooled with water from the outside. After some time crystallization begins. Stir the content frequently, taking care that the crystals do not adhere to the walls Of the kettle. The following day filter with suction on a stoneware filter, wash with EtOE, acidi- fied with ECl. The moist crystal paste is dried first at 3QO later at 60°. Precipitate the narcotine from the mother liquid with NaOH after distilling off the EtOE. This narcotine re-enters the process as crude narcotine. Papaverine. The crude papaverine and the alcoholic mother liquid from narcotine, containing papaverine, are combined* Solution is obtained by heating and, if necessary, adding 94 $ EtOH. Add powdered oxali* acid to Congo acid reaction* £*uring the following days (frequent stirring) papaverine bioxalate crystallizes out. Filter with suction. Precipitate from the mother liquid with NaOH the narcotine and traces of papaverine* This precipitate is treated as crude nar- eotime* The papaverine bioxalate is repeatedly recrystallized from 10 parts of hot HgO, using charcoal, until the kryotopin re- action disappears. Finally the papaverine is pptd, with NeOK and filtered on a stoneware filter. Dry the base at 50°, add ben- zoic acid And crystallize the benzoate. From this precipitate the pure base with NaOE, filter and wash well with distilled HgO. TJse fop papaverine HC1. Heat the papaverine with 3 parts of 50 $ EtQ3. Add, while stirring, cone. HCL (40$), until acid to litmus. Filter through cotton cloth. Now add HCX until acid to Congo red. Cool while stirring. Filter the following day and wash with EtOH. Dry with precaution. 127 Codeine and Thebaine from the Benzene Extract After distilling the CgHg from a total of 1400-1900 kg. opium, heat the residue with 70-80 liters 94# EtQH until a thick syrup is formed. Keep standing for 1-2 days and filter by suction. The residue contains the valueless alkaloids Kryptopin and Acidify the filtrate weakly to litmus with EtOH 1:1. After a few days codeine sulfate separates out. Filter and wash with a little EtOE. Add cryst. tartaric acid to the mother liquid until weakly acid. Stir frequently. During the following days thebaine bitrrtrate separates out. Filter and wash with EtOH. The codeine sulfate is added to the codeine obtained by methylation of morphine. The yield is 0.5 to 1#, depending on the type of opium used. Persian opium contains more codeine. Mix the thebaine tartrate with 6 parte of HgO and neutralize at 40° with NH3, which effects solution. Treat with charcoal and filter. Add tartaric acid to the filtrate to weaken acid re- action to Congo red. This gives pure thebaine bitartrate. if necessary repeat this operation. Mix the pure bitartrate with HgO to a thin pasts, and then add NH3 solution (1:1 diluted). Filler the pure thebaine by suction, wash with HgO, and dry at 40°. xhe mother liquid of the bi-tartrate purification and from the pre- cipitation are combined and extrd. with CgHg. BgHg solution is added to the original extr. from opium. Yield 0.2 - 0.8#. Higher yield from Persian opium. Codeine by of Morphine. Preparation of the phenyltrimetiiyl amraoniTm chloride* In a lead lined autoclave wth stirrer treat 300 Itr. di- me thylani line with 40 Ig CHgCl at 80°. Tjie process takes 16 hours. After cooling, filter dry by suction. Add to the mother liquid fresh dimethylaniline to mhke 300 Itrs. and use for following batch. First the quaternary ammonium base is prepared by mixing 22 kg. of the methylation salt in 10 Itrs. Me OH with a calculated quantity of 22$ K OH in Me OE. A slight excess of methylation salt is necessary. Filter over charcoal, wiegh and adjust using Phenolphthalein. Calculate to use for 1 mol of morphine, 1 mol of quaternary base 4 15$ excess. Place the morphine into an enamel distillation apparatus with Ca 500 Itrs. toluene. Heat to boiling until toluene free from HgO distils* serves to remove the HgO from morphine. Cool to about 20° and get the quaternary ammonium base ready; add first 105$ and heat to boiling of the toluene, then at intervals of 10 minutes add the remaining 5 4 5-10$. First Me OH distils, later the toluene. After 2 hours stop the heating and let cool to the following day. Pass over Into a lead lined stirring apparatus of 700 liters and wash twice with 30 Itr. cold HgO and 300 cc. NaOE of 40° Be to remove products of decomp, and rest of morphine. Pass the toluene solution Into a lead lined distn. apparatus and distil the toluene off with steam. Add tiie calc, quantity of dil. HgS04 to neutral reaction and distil the dimethylanillne off with steam. Evaporate to crystn. and pour Immediately into an open enamel kettle. After crystal- llcation and cooling, centrifuge. Evaporate the mother liquid for further crystallization. The dirty final solutions are made alkaline with NaOH and the residual codeine is extracted with CgHg Purify the crude codeine sulfate by crystallization from hot water using charcoal, until colorless. Prepare this paste to codeine sulfate with HgO and ppt. pure codeine with cone. NH*; filter im- mediately by suction, wash with water and rearystallize with dil. EtOH. (1 kg* codeine pure - 400 c. ItOH). Dissolve the codeine (suction) after cooling. All residual solutions are acidified with dil. evaporate and added to the purification of crude codeine sulfate. Codeine Hydrochloride. Mix 20 kg. moist codeine pure with 00 Itrs. 94$ denat. EtOH Filter into container with cooling equipment add add aqueous cone. HC1 until acid to litmus. On cooling the codeine - HC1 crystallizes out. Filter on stoneware filter (following day); dry at 40-50°. Codeine Phosphate. Similar to the HC1 salt. Mix solution in EtOH with pure cone. H2PO4 sp/g 1.7 until acid to litmus. Yield from morphine is 92-95$. Ethylmorphl ne» Similar to Codeine Mfg. Heat 25 kg. diethylaniline with 24 kg. diethylsulfate for 8 hours to 80-i-00°. Cool and add 15 Itrs. abs. EtOH with the calculated quantity of KDH in EtOH, using a small excess of the re- action fluid diethylaniline - diethylsulfate. Add charcoal and filter. Det. by filtration with phenophthalein the mol. value of the ethylizing fluid as compared to pure morphine and use 15$ excess of the foimer. The other process is the same as in codeine manufacture. The aqueous solution of ethylmorphine, after removal of the toluene and diacetylaniline is not evaporated to crystallization, but only so far that, with a batch of 30 kg. morphine approximately the four-fold quantity of aqueous solution is obtained. Filter using charcoal. Precipitate ethyl morphine with cone. Extract residue of ethyl morphine from the liquid with CgHg and add to following batch. The purified ethylmorphine base is transformed into HC1 salt. Dissolve in 3 parts 94$ EtOH, filter and add HC1 to acidity (litmus). When crystallization begins add 12 Itrs. Et20 to accelerate crystallization, and leave to the following day* Filter by suction and wash with EtOH - Et20(l:l). Dry at 40°. If necessary redissolve hot in 80$ EtOH and cryst. with Et20. Yield 93-96$. Dlamorphlne In a glass-lined tank with stirrer and vent, to the open atr, mix 10 kg. morphine base with a mixture of 9 kg. acetic anhydride and 50 kg. acetylchloride. A violent reaction sets in. This may be assuaged by heating mildly 10 kg. morphine base with 12 kg. acetic anhydride for 2 hours. Then cool to 20°C end add 30 Itrs. of cold distilled water. By the use of acetylchloride a light yellow solu- tion is obtained; acetic anhydride along gives a bordeaux-red liquid. The solution is precipitated with cold aqueous solution. After filtering with suction dry at 50°C. Recrystallize twice from 4 parts of ethyl acetate. Evaporate the mother liquids,saponify the residue by adding dil. NaOH and regain the morphine. 5 kg. purified diemorphine are mixed with 20 Itrs. ethyl acetate and neutralized with 25$ HC1 (litmus). By working fast, a solution is obtained temporarily. After cooling suck dry on the next day and dry the product at 40-50° C. Saponify the mother liquid for forphine. Yield 95-97$. Theobromine from Cocoa Residues. Mix the defatted residues with 15-20 $ CaO powder. In the same mixer add H20 or extracting fluid until an even consistency is obtained with about 25$ moisture. Tbe mixture becomes warn and releases NH«. ** In a stirring tank stir for 1 hour with 1200-1500 liters of water or extracting fluid per 1000 kg. cocoa powder. Then let settle out; this requires some time. Decant the clear liquid, and, if it is a strong extract, transfer to stirring tanks for the precipitation of the theobromine. Sinee the cocoa material is extracted 2-5 times with liquid, as described, 1 or 2 weaker extracts are obtained, which according to the counter-current principle are used in the following batch. The exhausted material is centrifuged and may be used as a fertilizer. The strong extracts are cooled and Slightly acidified with HC1, with slow stirring. The crude theobromine is withdrawn from the bottom of the tanks and transferred to a container for further settling out. crude matter is stirred with water and so much Ca (OH)g until the theobromine is dissolved. During this process, heat and then filter the hot liquid through a filter press. Acidify the filtrate with EC1 and centrifuge after cooling. All mother liquids are returned to the manufacture. The techn. Theobrlne is dis- solved in NaOH pptd. with HgSO. while hot, keeping the liquid always alkaline. Yield 75$. Analyt. det. in conformity with Pham. Ztg. 67 of 20»6. 1930. 5. Hordmark-Werke. G.m.b.H.. Hamburg* Betriebswerk TTetersen/Holstein This plant manufactures medical products such as liver ex- tracts, vitamin preparations, sulfa drugs, hormones from glands, and enzyme preparations. It was located originally in Hamburg, but in 1939 it was moved to Uetersen* The buildings and equipment are in good condition. In fact, this plant appeared to us to be the best one we visited on our trip through northern Germany as re- gards buildings, lack of damage end equipment. The Directors of this plant are:- Alfred Voss and Julius Wolf* The persons interviewe were:- Dr* R. Neurauter, Julius Wolf, Dir* W. Loop, Dr* W. Trumpelt and Dr. H. Brender* These men constitute the scientific staff. (We did not see the other member of this staff who was, Marie-Luise Schutt). Thses men were very cooperative and did not hesitate to answer questions. Particulars of share capital and by whom held:- Share capital - 2,580.000 marks Held by A. Voss - 52 % Feld by X. Wolf - 48 The estimated gross sales were about 12.000.000 marks yearly. real estate consists of 120.000 sq. m. The factory consists of eight large buildings and a few small auxiliary buildings consisting of 17.000 sq m. This plant has stocks of raw material sufficient for three months production. The ware houses contain manufactured goods with a value of 500.000 marks. Approximately 250 persons are on- ployed in this plant. Research Activities* During the war has carried out research on the following subjects. 1. Penicillin. The studies on penicillin, carried on for about one year, never progressed beyond the stage of testing the culture fluid. original culture of penicillium, and a mucor strain, were obtained from Frau Professor Stoppel of Hamburg, who was not available for interrogation. The work was done in flasks. Some strains were found wrhich exerted a growth inhibiting effect on certain bacteria, e.g., Corynebacterium diphtheriae. The strains tended to loose their potency over a period of time, group was not familia r with the work done on pencillin in fingland and America. 2. Protein Digests This group prepared digests of casein and whole blood. The digestion was carried out first with pepsin at pH 2.8-3, followed by tryptic digestion at pH 8 at 40°C for 24*48 hours. The acidity was obtained with sulfuric acid supplemented with small quantities of hydrochloric acid at the end. The sulfate iron was removed later with calcium carbonate. Tryptic activity was destroyed by heating the digest to 100°C. Histamine-like substances were partially re- moved by extraction with benzene (Cgjig). The digest was filtered, diluted to 1 total nitrogen content and sterilized by heating to 8°C for two hours on three consecutive days. The solutions were checked only for histamine effect. A few clinical tests were carried out; these were not satisfactory, however, histamine shock being produced. 3. Sulfa Drugs. a) 4(Sulfanilamide) 2,6-deraethyl-pyrimidln. Treatment of acetonitrile with metallic sodium gives the pyrimidine compound - This compound condensed with in CHgClo Solution* Trimethylamine in benzene solution is used as a catalyst. The acetyl group is split off by alkaline hydrolysis. b) 4-(Sulfanilamido) 2,6-di ethyl-5-methylpyrimidine. Propionitrile is used in place of acetonitrile. This gives condensation is carried out as described under (a) above. Amidine HCl R - m c nh2 where — propyl R2 s butyl Heated with acetoacetic ester \ Na gives:- The OH is replaced by Cl using PO Cl„* Cl compound is con- densed with eoetylsulfonamide by melting, using copper or phosphorus bronce (alloy) as catalyst* Sodium carbonate is used to absorb the chlorine* In animal experiments it was found that the toxicity of 4-(Sulfan- ilimide) 2,6-dimethylpyrimidine was small when compared with known sulfonamides. In streptococcic infection, the efficacy was greater than that of sulfapyrldine. Clinical tests showed this product to be the best tolerated sulfanamide derivatives. However, it resembled sulfapyrldine. The 4-(Sulfanilamide) 2,6-diethyl-5-methylpyrimidine showed little toxicity in animals, but greater than with the dimethyl compound., In experimental pneumococcic infection of the mouse the Hffect with the diethyl compound was better than with sulfapyridine. Exceptionally high blood concentrations were obtained with this compound. Clini- cally it was efficacious with far smaller doses than with sulfonamide, and appeared to be about equal to sulfapyridine in pneumococcic, stryptococcic and meningococcic infections. It was not suitable for thie treatment of gonorrhea. Two other sulfanilamide derivatives were prepared by this group and tested on animals. They were 4-(Sulfanilamido)-2-ethyl-6-methyl- pyrimidlne and 4-( Sulfanilamide) -2-propyl-6-msthylpyrii41di ne. Both compounds were found to be more toxic than sulfapyridine, but the efficiency in streptococcic infection of the mouse was better than that of 4-(Sulfanilamide)-2-6dimethylpyrimidine. In pneumococcic infection of the mouse they seemed to be better than sulfapyridine. No clinical testing was carried out with these compounds. This group has also studied the increase in solubility, and de- toxification of sulfanilamide derivatives. They have prepared sulfan- ilglucosamide and N4 - glucosides of sulfanamides with hydrolysis mixtures of lactose sucrose. They have also made preparations of N1 - p-aminobenzene-sulfona- mide-pyridine-quinoline and isoquinoline derivatives. 4 Anthelmlnthlc s. Preliminary tests on para-amino-benzenesulfonamidothymol against oxyuriasis indicated the substance to have some promise as an anthelmi nthi c. 5 Hexestrol Research designed to discover an improved method of produc- ing hexestrol has produced nothing significant. The method investigated is the Wurtz coupling (using Mg, or 2n) of a-brom(or chloro)-2- (p-methoxyphenyl)-a-propane. This is a known method which has given only small yields of the required substance. 6 A vitamin-iron preparation to increase the iron content of co*fs milk for infant feeding. The preparation facilitates simul- taneously the fine flocculation of milk. It contains bivalent iron, Vitamin C and pepsin-glutamic acid HC1. Patent applied for N 47.910 XV a 153 i. 7. Preparation of disinfectants containing mercury. They pre- pared pyridylmercuric chloride and its salts, aminopyridyliraercuric chloride and its salts, and complex Hg-pyridine salts. Pyridylmer- curic chloride was found to have an excellent bactericidal potency. This tras shown especially against staphylococci and streptococci where it was found to be superior to H, Gig by about 100 times. It appeared to be effective against anthrax. The compound itself is not new, but the patent •application N 47 BOO i7 c/120 deals with a new method of manufacture. 8. Preparation of halogen-ni tro-naphtha!ene compounds to be used as weed destroyers. 9. Stable water-soluble vitamin K preparations. The sodium salt of 1-hydroxy- 2 -methyl- 4- ac e t ami no napht hal ene was found to have good antihemorrhagic properties after intravenous injection. Patent application N 47651 IV c/129. 10. In a search for new sources of Vitamin A or carotene the pigaent of rose hips was investigated. A publication on this subject appeared in Pharmaceutlsehe Zentralhalle Für Deutschland Nb.19/27,1944. 11. Blood Anticoagulants. At the suggestion of Professor Maurer of Rostock, the so- sium salt of a di-sulfuric acid ester of a 20$ carboxylated cellulose was prepared and tested in animals for its anticoagulant action. This and similar substances were found to be similar to heparin in this respect, but slightly more toxic. Patent application M 159784 IV c/I20. This sodium salt of the sulfuric acid ester of alginic acid was also prepared. It showed a good anticoagulant effect, but of short duration. Patent application N 47920 IV a/30 H. 12. Apparatus for Blood Transfusion. This apparatus consists of a tube the inside of which is coated with a clotting inhibiting layer. The blood is obtained by venipuncture whereby the blood flows from the needle into the receptor tube. By the same method, the blood is transmitted directly with the hypodermic needle to the recipient. The inflow and outflow of the blood is regulated by a rubber ball air pump, which produces either suction or pressure. The apparatus makes possible a transfusion when donor and recipient are not in the same room (Austrian patent 146698). 13. Method of manufacture of Hematoporphyrine. Patent appli- cation Ho. 46656 IV c/122p. 14. Method of manufacture of aldehyde acids and oxyaldehydes. Patent application. No. M 153381 IV d/120. 15. Method of preparing protein from blood by treating blood with H2O2 or with ozone or ozone-oxygen mixtures for the purpose of de , Products manufactured are:- Quinine and salts, cinchonine, quinidine einehonidlne, quinoidine, (antlpor), qulneacld, cocaine, strychnine, yohimbine, radium, uranium, and luminescent paints. 170 yearly production of quinine sulfate was 60.000 kg. Eaw material, intermediates and accessories necessary for a yearly production of 60.000 g. quinine sulfate are:- Benzene 54,000 kg Calcium oxide 816,000 # Sodium hydroxide 48.000 * Technical sulfuric acid 90*000 " Pure « " 1.200 * Sodium carbonate anhydrous 30.000 " Active carbon Ä I 18.000 " Carboraffin 7.200 n Tartaric acid or calcium tartrate 6.000 w Calcium chloride 15.000 w Barium chloride * 12.000 n Hydrochloric acid 100 " Sodium ehloride’ 12.000 " Ammonia 25$ 1.800 w Barium bromide 800 n General method of manufacture: The bark is treated with Ca(0H)g and then extracted with ben- zene- The extract is treated with to obtain quinine bisulfate. By recrystallization the pure quinine is Obtained. Patents still in effect: D.B.P. . 714087 antipor D.R.P. 677958 radium cartridge. 10. This plant is very small (1 room) and is of no importance. It manufactures antihelmintics. 11. Bortfeld, Braunschweig. Dr. Bruckner and Dipl, Ing. Gotthard Schmolke, both originally of Breslap University Technische Hochschule, Department of Chemical Technology, now resident in Bortfeld near Brunswick. Inter- views took place at the hone of Dr. Ing. Kurt Fracke, Bortfeld 169. Dr. Fracke, a colleague of the above, was a lecturer in Physics and Engineering at B™r>«wlck Univeristy and acted as interpreter. Nature of Work. Quinine-like Substances; It transpired that Dr. Bruckner and Herr Schmolke had prior to 1940 conducted private research work on the preparation of quinine- like substances, at Breslau University undej the direction of the Head of Department of Chemical Technology, rofessor Berber, who is now believed to be attached to the Department of Chemical Technology, Technische Hochschule, Munich. This work was considered to be of insufficient importance to be carried out under the auspices of the Reichforschungsrat. Both Dr. Bruckner and Herr Schmolke have been able to pursue this work since 1540 only in their spare time, fir. Bruckner having been directed by the Eeichforschungsrat to work on explosives at Kiel and Herr Schmolke at the Reichswehr. Quinine has the structure It was hoped that by modification of the quinine molecule, substances would be achieved as would have quinine activity without the well-known side-effects. It was further hoped that a compound might he produced that would be antagonistic to all types of malaria as contrasted with the action of atebrin and plasmoquln which are selective. There appears to be no theoretical or practical founda- tion for these views. The type of compound ultimately envisaged is: R-alkyl (partlcularly-CHg) or H. Where R-alkyl the workers hope atropine like activity may be encountered?) which it is intended to synthesize as follows:- Alternatively it is proposed to proceed from (A) to (B) as follows:- (Meiscenheimer) Non© of the above synthesis has been experimentally realized, but certain of the necessary reactions have been investigated by way of models, e.g. 1) As an extension of the work described by Ferber and Bruckner (Berichte - 1943 - 7j6 1019-1027 copy attached). It has now been shown by Dr. Bruckner (unpublished work) that a Rate type ring closure (ice Stage VII) may be grought about on the compound (4-sminocyclohexyl-methyl iodine), this substance having been prepared thus:- 2) By way of investigation the conditions necessary for bringing about the Claisen condensation in Stege IV, preliminary work (as yet unpublished) - see attached "Arbeitsbericht Dipl. Ing. C. Schmolke, 8.4.41., has been carried out. A copy of the paper (Berichte 72 \~ 639-848,1959) by Ferber and Bendix referred to in this "Arbeits- bericht ", is also attached. Both isoquinucllidine 1 and the corresponding N-methyl derivative have been tested pharmacologi- cally on rats and guinea-pigs by Professor Hehler, Clinical Depart- ment of Breslau University (but Professor Pichlerfs present where- abouts unknown)* It was found that neither of these substances had quinine-like activity and both were toxic* There was considerable possibility however, that one of the substances tested was not Iso- quinucllidlne but was hexahydro-p-toluetine. isoquinuclli- dlne was prepared by a method similar to that described for * quinucllldine by Ferber and Bruckner* Further Remarks. The work is in its very early stages and does not in our opinion merir further investigation. It was brought to our notice that certain of the apparatus and chemicals, which to the pursuance of this work is in the possession of Dr. Rath, was thought to be in Einheim, near Heidelberg. These details were reported to Major Ignatieff, G (T) and C.W. 21st Army Group Main* 12. . Organon N.V» Oss. Holland Dr. M. Tausk* the scientific Director was interviewed. It was stated that this target had been completely examined last October by Colonel Phelps and Ma$r Black of the British Amy. Dr. Tausk stated that these men took written notes and obtained a com- plete written report of the work done under the direction of the Scher- ing Co., during the occupation. A report by Colonel Phelps had been reviewed prior to departure of this team from London. The report, while well written, was incomplete in many technical details It was assumed from Dr. Tausfc’s remarks that a second report had been prepared. This team has failed to find such report. 13. I.G* Earbenindustrie A.G*. Institut zur Bekämpfung der Virusschweinepest (Behring Institute). Eystrup. At present the staff consists of Brofessor Dr. Wilhelm Geiger, directof of the Institute and two women technicians. During normal times annual production was as followsr- Hog Cholera Serum Hog Cholera Virus Normal Bovine Serum 10*000 Itps« 200 " 7.000 « Dog Distemper Dog Distemper Virus 500 Itrs. 30 « During the war some investigations of acadeioic interest on the nature and epidemiology of these diseases has been done, but no new manufacturing procedures or methods of treatment or prevention have been developed. Dr. Geiger stated that research was greatly hampered by the war, and that the Nazi Government actually prohibited the treatment of hog chölera in Germany and decreed that all in- fected hogs should be killed. 12* Hamburger Serum Werke, G.m.b.5.. Hamburg. Dr. Wilhelm Weber is the director, and Herr E. Willis, assistant. The firm establihsed 50 years ago. During the war it employed 25 persons, now 17 are employed. Only serum, antitoxins and vaccines are manufactured. It is housed in a converted re- sidence. The equipment is old-fashioned, but in good condition. Facilities are media room, ampule and vial filling room, packaging department, sterilizing and glassware washing room, refrigerators, incubators and sterilizing equipment. Animals are housed in a separate building. There are accomodations for 30 horses (15 in use at present), and a small place for guinea pigs and mice. Chicken-egg incubators are contained in a separate warm room. Pre- parations and monthly production' figures of each are:- 1. Testserum (for blood grouping) 5 Itrs. 2. Normal serum (human and animal) 10 * 3. Rotlaufserum human (for erysipelas) 10 • 4. Scharlachserum (scarlet fever serum) 10 * 5. .Tetanus-serum 110 • 6* Diphtheri e-Serum 100 * 7. Diphtherie-Schutzimpstoff (vaccine) 10 " 8# Fleokfieber-Schutzimpstoff (typhus vaccine) 3 9. Rotalufserum für Schweine(hog erysipelas) 100 • 10. Coli-Serum 10 * 11. Sept ikami e-Serum (influenza) 30 w 18. Fohlenlahme-Serum (disease of colts) 20 • 13. " -Vaccine " " 10 » 14. Rotlauf-Kulturen (streptococcus culture) 10 • 15* Poliomyelitis-Serum 16* Typhoid vaccine 1 Itr* 50 " All of these preparations except the typhus vaccine and the scarlet fever anti-serum have been made for many years. An the preparations are made by standard methods* Method for typhus vac- cine may be different. The blood of patients containing Ricket- tsia is passed through guinea pig brtin, then inoculated by in- jection into eggs 6 days after fertilization* The eggs are in- cubated for 6 days, then the embryos and membranes are ground up and stored in phenol solution for 14 days. About 8$ of the egg inoculations are sucessful. Only standard methods which are well-known are used. No research is being carried out and there are no immediate prospects for new developments or techniques. 15* Schulke and Meyer A.G., Hamburg* Personnel: Dr. Kleaser - Director; Mr. Warnecke - assistant director; Professor Endres - Biochemist. This is an old firm establihhed over 50 years ago and employs 125 people, of whom 61 are office and laboratory employees. The rest are factory workmen. The average monthly production of its chief products are:- Lysol 40*000 kilos Sagrat an J.00.000 n Alka lyaol 6*000 * Quart amon 6*000 " Kudan-tincture 2*000 w The above are specialties of the house in the field of surgical and clinical antiseptics with the exppption of lysol. The firm has product patents on Sagratan, Alka lysol and Quartamon. A process patent only Is held on Sudan tincture# Sagrat an is an old product, essentially a 1 2$ solution of chlorinated cresols, Xylenol and henzyl phenol in an oil and soap medium Advantages calimed for Sagratan are that it has higher antiseptic activity than lysol, it is odorless, non-irritating to skin, and less toxic than lysol* Alkalopal is pure ortho-cresol in an excess of sodium hydro- xide solution. excess alkali is necessary to dissolve mucus in sputum so that tubercle bacilli are exposed. Soap 20$ is added to prevent oxidation. Quartamon available since 1938 is a quarternary ammonium com- pound 10$ in water. *t contains 1$ sodium azide as a rust preventive since the preparation is designed for use in sterilizing surgical and dentql instruments. The compound also contains some Na5P04 end is adjusted to a pH of approximately 8. It is action active and is prepared as follows:- CUsICHpiO CHgOH CHgHHg CICHgCOOH CHgfCHpjß CHgNHCOOHgCl —■>—«■jjA’ (CHg)2 NH CHgNHCOOHgNH (CH3>2 CHg Cl CHg(CHg)1Q CHgNHCOOHg NN (CHg),, I CH„ 179 Kudah Tincture* is a general surgical antiseptic for use primarily in disinfecting skin pre-operativelyl It is designed to replace iodine tincture* It is an alcoholic solution of O-benzyl- p-chloro-phenol plus p-chloroxylenol plus quartamor. It is said to be less irritating, less toxic, and to cause less tissue damage than iodine. Dr. Endres has developed a scabicide known as uoriphen. It is manufactured by Dr* Hammer & Co., G.m.b.H-, at Arster Krug Chausee Ho 48, Hamburg. It contains 3.0 to 3.3$ chlorinated phenan (sagratan) plus 6.0 to 6.5$ soap plus 12$ alcohol in aqueous solution. It is claimed to be superior to Mitigal. ore than 2 million cases of scabies were treated with Moriphen by the Wehrmacht with great success. It is applied to the skin undiluted, avoiding mucous membranes and cllowed to dry for 10 minutes. It may then be washed off. One application is said to kill both parasites and nits. Records of its use by the Wehrmacht were not available. ' Samples of Moriphen, Sagratan and Wirtamon were obtained and sent to Paris Headquarters thrpugh channels. AppemdnC -C» A ft «f* »s Methode zur Bestimmung ven Sontocbln im Hnrn. Yea W. lelM (laßtitut f. Schiff»- u. Tropenkrank- nE5ITea, Hamburg) • 1. Prinzip d»r Method». Nachdem di# Fluoreszenz des Sonteoblns is schwefelsaurer Lösung sieh als ungeeignet zur Bestimmung kleiner Mengen erwiesen hatte,wurde ein brauchbares Prinzip für die quantitative Erfassung ln der Trübung ge- funden, die sehr verdünnte Sontochlmlö?ungen nach Zusatz yen Chiainxea- genfe liefern. Das angewandte Reagens stellt eine essigsaure Lösung von Knllumqueok- »ilberjodid dar ven folgender Zusammensetzung; 10 g KallumqueokslIberJodid 95 com dest. Wasser 5 com Eisessig. Wäßrige und schwach, saure Lösungen von Sontoohln sind aiesea Reagens gegenüber sehr empfindlich. Versetzt man 5 eon einer wäßrigen Lösung* die 0.1 mgjfienthält (1 ; 1 000 000),mit einem Tropfen Reagens (dieses Verhältnis wurde Immer gewahrt,also z.B. 2 Tropfen Reagens auf 10 com), so tritt sofort keine Veränderung auf.nach 5 Minuten 1st aber eine ganz geringe Trübung wahrzunehmen. In verdünnter Schwefelsäure 1st die Reaktion noch empfindlicher. So gibt eine Lösung der gleichen Konzen- tration in ixtii« 0.2 n-Schwefelsäure zwar sofort auch keine Trübung, nach 5 Minuten ist diese aber viel deutlicher als ln reinem Wasser. 0.2 rag# in 0.2 n-Schwefelsäure geben sofort einen Hauch,nach 5 Minuten eine deutliche Trübung,nährend ln Wasser sofort nichts zu erkennen ist, nach 5 Mtnuten eine ganz geringe Trübung. Trübungen lassen sioh messen entweder durch Photometrie des eeltllwn abgebeugten Lichtes (Nephelometrie) oder durch Bestimmung der Absorp- tion des durohfallenden Lichtes (Diaphanoractrie). Wir entschieden uns für den zweiten Weg,obwohl die theoretischen Grundlagen hier weniger übersichtlich sind. So hat in diesem Falle das Lambertsohe Gesetz keine Gültigkeit,d.h. die Extinktion ist der Sohlohtdicke nicht proportional. Wenn aber einmal die Tabellen (bzw. Kurven) für die gangbaren Schloht- dicken aufgestellt sind,1st die Bestimmung nicht umständlicher als alt der nephelometrischen Anordnung. Auch läßt sich die Messung mit der gleichen Ausrüstung des Pulfrich-Photometers durchführen,wie sie für kolorimetrische Bestimmungen übtr/endig” sind". Wie schon die qualitativen Vorversucho gezeigt hatten,dauert es einige Zeit,bis die Trübung nach Zusatz des Reagenses ihr Maximum erreicht hat. Es mußte also geprüft werden,nach welcher Zeit dieser Vorgang so weit abgelnufen war,daß annähernd konstante Verhältnisse herrschten. Es wurden dehalb Lösungen verschiedener Konzentration in Intervallen von I» Je zwei Minuten gemessen und so die nachfolgenden Kurven gewon- nen. Die Kurven lassen erkennen,daß für kleine Konzentrat Ionen das Maximum der Trü ung nach etwa 15 Minuten erreicht ist; für mittlere ist schon nach 10-12 Minuten der Ilöchstand erreicht,der dann während der '.eite- ren Deobaohtungszeit erhalten blich, Kür höhere Konzentrationen treten die'höchsten Extinktionen schon früher,et. a nach 3 Minuten,auf . Dann nacht sich die eintretende TeiIchenvergröberung bemerkbar,so daß die Kurve dann langsam,aber stetig abfällt. Auf Grund dieser Ergebnisse schien eine Wartezeit von 10 Minuten bis zur Ablesung am besten geeignet. Die Messung wurde immer so vorgenora- mcn,daß genau 10 Minuten nach Zufügen des Reagenses und Umschütteln die Ablösung begonnen wurde. Es wurden rasch zwei Messungen ausgeführt, dann dl# Tröge uagewechselt und noch zweimal abgelesen. Oie für die grundlegenden Versuche zur Ausarbeitung der Methode und für Kentrolluntersuohungen benötigten verdünnten Sontsohinlösungen wurden duroh entsprechende Verdünnung vsn "Sontochlnlösung 5$l£” ln Ampullen hergestellt. Als Verdünnungsflüsslgkslt diente 0.2 n-Schwefelsäure. 2. Bestimmung des Sontochins 1g reinen Lösungen. Es war angesichts der mannigfachen Einflüsse,die für die Stärke von Trü- bungen maßgebend sind,zu erwarten,daß keine einfache Proportionalität zwischen der Größe der Extinktion und der Konzentration bestehen würde. Deshalb mußte zunächst eine Eichkurve aufgestellt werden. Aber auch eine solche Eichkurve hat m nach dem oben Qargelegten nur Gültigkeit für eine bestimmte Schichtdicke. Es müssen also so viele Eiclikurvcn ermit- telt worden,als verschiedene Sohlohtdicken zur Anwendung kommen sollen. Im Verlaufe der Versuche ergab sich,daß man fr die meisten Zwecke mit Schichtdicken von 0*5 und 1 cn auskoramt. Für sehr kleine Konzentrationon ist es vorteilhaft mit 2 cn-K vetten zu arbeiten. Es genügt aber hier die Festlegung für einen kleinen Bereichen den man in 1 cm Schlchtdlcke eine zu niedrige Extinktion erhalten würde. Zu 10 oem der angewandten Verdünnung in einen Reagensglase werden 2 Trop fen Reagens gegeben und gleichzeitig die Stoppuhr in Gang gesetzt. Be- vor 10 Minuten abgekaufen sind,wird die Flüssigkeit in einen Trog ge- füllt, für dessen Schichtdicke die Kurve aufgesteilt werden soll. Auf der anderen Seite wird destilliertes Nasser gegongeschaltet. Nach Ab- lauf von genau 10 Minuten wird die Messung begonnen unter Vorschaltung des Filters S 61,das bei günstiger Lichtstärke eine genaue Einstellung erlaubt. Dl« Festlegung der Kurvecpumkte geschah durch Mittelung aus mehreres Bestimmungen»die Im allgemeinen gut über«Instlamten* So wurde für eine« Kenzentrntlen ven 2,0 ng£ ln 0*5 om Sohlshtdiek« nacheinander gemes- sen: 0*657 - 0*6?0 - 0.650 - 0.67«. Dis größte Abweichung vcm Mittel (0*665) betrug eise -0*013, ent sprechend knapp 2f, des Mittelwertes. Bel diesen Versuchen ergab slohtdaß unterhalb wen 0,3 die Streuung so groß wirdtdaß man diesen Bereich besser sussehsltet* Für di« Be- st Irxiung Im Harn empfiehlt eloh dies such aus einem «aderen,später zu erörternden Grunde, Oberhalb von 3.0 mg*£ werden sueh ln 0*5 cm Schicht- dicke dl« Extinktieaen so hoch,daß dl« Messung schwierig wird (die Handhabung von Küvetten geringerer Sohiohtdiok« 1st unbequem). Da hö- here Konzentratisnen jederzeit durch geeignet« Verdünnung in den opti- malen Meßbereich hlaeingerückt werden können,wurden die Eichkurven nur bis zu einer Köohstkonzentration von 2,5 mg$ ermittelt. Anstatt der ursprünglichen Elchkurven sind aus praktischen Gründen die mit ihrer Hilfe ermittelten Tabellen beigeftigt»aus denan sich,wenn es gewünscht wird,die Kurven leicht wieder rekenstruieren lassen. Für die Festlegung der Eichkurven wurden die Lösungen,wie erwähnt,aus Ampulleninhalt durch Verdünnung bereitet. Kit Hilfe ven Sontoohla- Tabletten gelang es nicht»beständige Lösungen herzustellen. V.urden die Tabletten fein zerrieben,mit 0,2 n-Schwefelsäure digeriert und dann filtriert,so trat später Tr bung ein. Dagegen ergaben Tabletten von Sontochln R ein klar bleibendes Filtrat, Ein# Verdünnung,die n nach der öereo\mung eine Konzentration von 1.0 mg> besitzen sollt«, ergab bei rer Bestimmung aber nur 0.875 mg>». Da sich bei den Vorversuchen für Lösungen in 0.2 n-Schwefelsäur« eine größere Empfindlichkeit der Reaktion ergeben hatte als für rein wäß- rige, war es notwendig nachzuprüfen,ob kleine Abweichungen ln der Kon- zentration der Schwefelsäure von Einfluß auf das Ergebnis sind. En wurden deshalb Losungen gleicher mittlerer Konzentration in Schwefel- säure von verschiedener Normalität bereitet. Die Messungen ergaben: Lösung in 0,1 n-3chwefelsäuro: E - 0.58? " * 0.2 n- " E - 0,531 " " 0.5 n- " E - 0*581. Kleine Abweichungen in der Konzentration der Schwefelsäure sind also ohne Bedeutung, Mit Rücksicht auf die besonderen Verhältnisse im Harn rar es erwünscht für reine Lösungen zu ermitteln,in reicher Ausbeute die angewandte Kongo v.iedergefundon wurde,renn die VerarbeTtung in derselben V.else vorgenomnen wurde,wie dies bei der Bestimmung im {(arc geschah, ble" Analysen wurden demnach folgendermaßen vorgenorj ec: 200 ccm Lösung,in denen sich eine bekannte Menge Jontochin befand, wurden i ’ Gcheldetrichter mit 10 ccn‘ 50,'iger Kalilauge (60 g Jtangen- Ätzkali uf 40 ccm Wasser) versetzt und zweimal mit je 200 ccm „ther ausgcsch ttelt. Die vereinigten wurden mit wenig V.asser gevr. sehen und dünn ’aa Sintochin mittels 0.2 n-Schwefelsäure dem j.ther entzogen,zuerst mit 25 ccm und dann noch mit 15 ccm. Die ubge- trennten sauren Auszüge wurden in einem genau graduierten 50 com- Zylindcr mit Stopfen gesammelt und mit 0.2 n-*chwefelsäure auf £xß 50 ccm aufgefüllt. Die sauren Auszüge enthalten ‘beträchtliche Mengen Äther gelöst,der die Trübungsreaktion durch Herabsetzung ihrer Empfindlichkeit erheb- lich beeinflußt. Um den Äther zu entfernen,werden die Auszüge in Por- zcllansohalen auf den v/asserbade während einiger lauten erhitzt,bis keine feinen Blasen von Verdampfendem I.ther mehr au steigen. Nach Ab- kühlen wird in den Zylinder zur- ckgegossen,mit wenig wasser ntchge- wasohen und auch mit V/asser das Volumen bis zur arke ergänzt. Vor A sführung der Messung stellt man mit 5 ccm Lösung unter Zugeben eines Tropfen Reagens eine Vorprobe an. Lei einiger Lrfahrung erkannt Kna aus der Stärke der entstandenen Trübung,ob noch vorgängig eia« Verdünnung vorgenonnee worden muß. Elt dieser oder mit der ursprüngli- chen Lösung setzt man dann'die Reaktion nn,rie oben bei der Fentle- a. In 500 oom Extrakt waren also 4.80 mg enthalten. Somit wird mit dem ersten Äthereztrakt sehen des vorhandenen entzogen. Extrakt II: Mit den Extrakt (50 com) erhält man eine Trübung, die ia 2 om ochichtdicke einer Extinktion von 0.022 entspricht. Dieser niedrige ..ert läßt keine genaue Ermittlung der Konzentration zu. Jeden- falls enthält der zweite ..therauszug nur noch ganz geringe Mengen Aiebrln. Extrakt III: hie vorauszusehon betrug hier die Extinktion ln 2 cn ochichtdicke nur 0.006,lug also innerhalb dar Fehlergrenze. Im ganzen kann man die Ausbeute bei diesem Versuch zu etwa 97Ä sohät- zen . 2} Eine Lösun- von 1.0 ng Sontoohin in 0.2 n-Schwefelsäure lieferte 50 ccm Extrakt,der für die direkte Bestimmung geeignet war. ln 0.5 cm öchichtdiQke wurde 0.G46 gemessen. Aus der Tabelle ergibt sich eine ..onzentration von 1.8? mg,*. In 50 ccm Extrakt sird also 0.935 rog ent- haltende daß die Ausbeute 93«5/-» betrügt. Die iiusbeuten bei der Isolierung von Sontoohin aus reinen Lösungen nach dem angegebenen Verfahren sind also befriedigend. Bestimmung des Sontochins im Harn. Bei der Autsch ttelung alkalischen Harns mit Äther kommt es leicht zur Bildung lästiger Emulsionen. Diese lassen sich fast im er vermelden, T.enr nu n der Harn möglichst frisch verarbeitet und das gleiche Volu- men Äther anwondet,cIso z.B. auf 2ü0 ccm Harn auch 2C0 ccm ÄVher. Der Ätherverbravch ist hei diesem Vorgehen zwar ziemlich hoch. Kan kann den benutzten Äther aber leicht nidder regenerieren,indem man einmal mit stark verdünnter Schwefelsäure und dann noch zweimal mit Hasser ausschüttelt. ..ic sich gezeigt hat,kann mm den so gereinigten .kther trotz »eines Wassergehalts ohne weiteres wieder verwenden. Eine i'ehlerouolle für die Bestimmung des Sontochins m ln Harn beruht dar.uf,daß auch normale Harne,die frei von Sontoohin,At$brin oder Chinin sind,gelegentlich eine schwache Trübung geben,wenn man die Extrakte mit'dent Reagens versetzt. Ici der Messung ergab sich für cie £i> ifische Extinktion (E in 1 cn Schichtdicke) in Höchstfälle der Wert 0.06. Aus der Eichkurve 1st die dieser geringen Extinktion ent- sprechende SontöcMn onzentration nicht mehr zu entnehmen; man kann sie zu etwa 0.2 mgÄ schätzen. Unter Berücksichtigung des Extraktvo- lunens (50 com) würden dadurch also etwa 0.1 mg Sontoohin vorge- täuscht werden. Cb bei bestimmten Krank' oiten die Stoffe,welche diese Trübung verursachen,in größerer Honzentrstion auftreten,bedarf noch einer eingehenden Prüfung. Bei :..alariakranken überschritten sie das bezeichrcte Maß nicht. Um den Einfluß ieser '’physiologischen Trübung” auf die Genauigkeit der Sontochinbcstim. ueg im Harn zu .untersuchen,wurden normal« Harne miti verschiedenen Mengen Sontochin versetzt und dann die Bestimmung durchgeführt. Die angewandten Nornalhorne erga en bei direkter Verar- beltung kein« Trübung. 1) 200 eom Nenaalharn,mit 5.0 mg Sontoohin versetzt,wurde,wie Uhljob, zweimal ausgesohüttelt ,dle beiden -Äthwrnuszüge aber getrennt verarbel- « Extrakt I: Nach Verdünnung auf 250 aom wurde la 0*5 am Schioht- dlaka dl« Extinktion 0.656 gemesnwn, Aua dar Tabelle ergibt sich dia Konzentration 1*92 mg£; as slad alsa la 250 oom Extrakt 4.80 mg Santo- chla actheItam,a• daß slab sehoa bai alaar Auosohüttolung alaa Ausbou- ta von96# ergibt. Extrakt II: Zu 2 am Sohlohtdloka wurde genessen £ - 0.042. Dar zweite Auszug enthält also aur aoob Spuren voa Sontaohla. 2) 200 oom NormaIharn,mit 2.0 mg Sontoohin versetzt. Es wurde zweimal mit Äther ausgaschtittelt,dlo Auszüge getreant verarbeitet. Extrakt I: Nach Verdünnung auf 100 oom wurden In 0.5 om Schicht- dloka gemessen £ + 0.669,wofür sloh aus der Tabelle eine Konzentrat loa von 1.98 mg$ ergibt. In 100 eom Extrakt slad also 1.98 mg enthalten. Extrakt II; In 2 om Schichtdicke wurden gemessen E ■ 0.106« Die Konzentration beträgt nach Schätzung 0.2 mg$. In 50 oom Extrakt sind also etwn 0.1 mg enthalten. Die Geoamtausbeuto dieses Versuchs beträgt demnach 2.08 mg,entspre- chend 104^. 5) 200 oom Normalharn,mit 0,5 mg Sontoohin versetzt,wurden zweimal aus- gesohüttelt und die Ätherauszüge getrennt verarbeitet. Extrakt I: In 1 cm Schlchtdloke gemessen E • 0.692,entsprechend einer KonZentrntien von 1.02 mg#. In 50 oom Extrakt sind demnach 0.51 mg enthalten. Extrakt II: Keine Trübung. Die Gesantausbeute beträgt also 0.51 mg,entsprechend 102^. 4) 200 wem Nermalharn,mit 0.2 rag Sontoohin versetzt»zweimal ausgo- sohüttelt»Ätherauszüge gemeinsam verarbeitet. In 1 cm Schlchtdloke wurde abgelesen E • 0.244,entsprechend fttitil 0.41 mgjS. In 50'com Extrakt sind also 0.205 mg enthalten,entsprechend einer Ausbeute von 103^. Abgesehen vom ersten Versuch mit der verhältnismäßig großen Menge von 5.0 rag Sontoohin leg in allen Fällen die Ausbeute höher als 100>. Die- ses Ergebnis ist wohl so zu erklären,daß in den normalen Harnen ln ge- ringer Menge Stoffe enthalten sind,die zwar bei direkter Verarbeitung keine Trübung liefern,aber bei Gegenwart von Sontoohin die Pwaktion verstärken,so daß die gefundenen Werte zu hoch sind. Es ist aber be- merkenswert »daß selbst in dem Versuch mit dem geringsten Zusatz von Sontoohin (0*2 mg) das Ergebnis keine untragbare Verfälschung aufweist. Man darf aber wohl 0.2 mg Sontoohin ln in 200 ccm Harn (0.1 mg‘/S) als die untere Grenze ansehon,bei der die Bestimmung noch zuverlässige Werte liefert. Tabelle für die Seateebia-Beatmimuag. Koazentratlo» 1» ng£* I IO • o oOeg 4-tso ON0 O Or- KMAcO r- «t vß On eg lA CO r* r* r* eg eg eg eg rAK\rA r* it VO 0»eg lACOr* 4- ts 4 if t t lA u~ v lA VD '.0 O a 0 r* r* V- r- rrrrrrrrrr r-r*r*r*r"v“r*r-r,r- X) a o i . 0 • r* 1 pfr r* rg cu K\4- iaiavd Kwf\ KN K\ K\ K\ f< » « KN »P > ••••••■• QJDO OO O O OOO tNCOO'Or*OJK>ii V£ CS K\ K\ KA 4- 4- if 4- 4 4* OOOOOOOOOO CO cvr eg cf vacs to Or* if 4 lAVAlAlAiAlAVAO OOOOOOOOOO eg St IA O CO C\ O (\i K\ 4 Vß V2 VD VjO Vß VD JStS A- • •••••••ft OOOOOOOOOO CS A- ts .0 CC CO 0 CO CO CO • ••••••••• OOOOOOOOOO •Ö E % s 0 • ru 1 UVAVD VO D-CSOO 00 0\0 eg ru ru cj cj eg c\j eg ru ja 0 j OOOOOOOO Or*t“C\iojrA **r,ffr*r*r-r-T-r-T- oottooooooo OOOOOOOOOO 0 f C\t K v4- lA VD (SCO O'* ( v ru eg eg eg evi t\i eg eg rti.l K«az«ntr*tion 1a mg% rt4U4 » » « 4 oc o o o Oooo c« n & q & OCOCÖ •. • •«••••** 'x'C'C'0 VO 'OVCVC VO VO 'a 2? S'VP *° -> £ OÖOCC CO coo oooooooooo »2«3P®CDa'Cr0r3Bft ‘0 x o 5\ sn fr'ji K>,» £ oooooooooo oooooooooo vO »>a 31 »J1 £v>i fU -A o oooooooooo oooooooooo *•••*••♦•• 5S8S88S8lä§ M s. A .i 4, * • ♦ ♦ V? £ > £ O 'C ~3 5\ * A4, i fi J J i j ***»♦»»•*» Vof !*-.' 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This want has led to several researches of which none up to the present has been satisfactory. The leading thought of all these researches has been the sensible use of the already known so-called "quick agglutination test" on the preparation slide, a method that has already been mentioned in previous publications. Already in -1910 Bass and Watkins have published a method to be practiced at the bedside. The authors have mixed on a preparation slide a*small amount of the patientTs blood in question with a suspension of typhus- and para- typhus bacilli. After ten minutes already they could make their conclusions in case of agglutination. In ignorance of the researches of' Bass and Watkins the same method has been discovered and recommended by Lewis twenty years later# Almost at the same time the American veterinary surgeons Bunyea, Hall and Dorset have applied to this method for the diagnosis of poultry diseases. The same technique has been practiced in 1938 by Castaffeda and Silva for the diag- nosis of spotted typhus. In 1940 also Brumpf, Eyer and Grutzner as well as Hudicke and Steuer published successful experiments of this kind, and not before long Hallmann, Tietz and Garle showed further modifications of this test. Whilst former scientists have used this method entirely as a quick agglutination test neglecting any qualitative point of view, Kudiokes and Steuer tried to develop the method in this respect. Ever and GrÜtzner nave not given any attention to the quantitative part and have studied, this test only from the (qualitative standpoint. It was necessary to confront this (quantitative test with a rather simple-and handy qualitative test that could probably give an instructive result without further preliminary knowledge or special instruments. In the following we want to give a short report of the test that has been used during the season of spotted typhus that has just passed. jjeutsche Militärarzt 8:193-194, 1943 Beforehand we want to make clear that this new test •deals only with the Question whether from the serological standpoint spotted typhus can be diagnosed or not. Although for those who have some experience it might be easy to reckon at the height of the agglutinating titre the exact method by laboratory should not be neglected, unless of course several serological Qualitative tests are negative. In any case, the technique mentioned below has the enormous privilege to enable us to take precautionary measures as soon as spotted typhus is suspected and to prevent further mischief# be do not pretend that this nspotted, typhus foil test" as we call it is something new; only our application of the method has aaen unknown so far# Instead of using the preparation slides of glass we "cook paper.foils that have been used already by Brumpf for agglu- tination of bacteria and later on by Vagner to test blood- groups# It soon turned out that the transparent foils made of artificial stuff as they are used now-a-days for various purpose's were more suitable to judge the agglutination than the so-called structureless papers. ITomsrly when preparation slides of glass were in use one took conserved, liquid and partly also coloured emulsions. But as the carry- ing about' .of such fluid reagents has turned out to be most inconvenient we have put the reagent ready to use on the' test foil* One has only to make it swell by sdme drops of water and then to mix it with a small 'amount of the blood in question# The picture below shows our test foil in a scale of 3:5 date: name: result: If the titre of agglutination is within 1:640 and more you see the definite result at once; if the titre is within 1:160. and below you cannot judge it but a few minutes later* The test itself is done in the following way: • Mix some drops of ordinary water by means of a little glass stick or a match with the reagents of the test foil (blue and white point) and make it dissolve by stirring it# Then mix thoroughly some drops of the patient’s blood which you can tame as usually out of his finger-tip .With the blue coloured emulsion of bacteria# The'grey-red coloured-mixture of blood and bacteria has to be moved to and fro until in case of positive result after a short .time (latest in- 3 minutes} little blue coloured grains are to be seen in the liquid. They (quickly increase in size and show the tendency to roll to the edge of the mixture# meanwhile the grey-red colour of the mixture turns into a pure red. In case of a strong positive blood-test the grains are bigger and the colour is pure red* In case of a medium titre the grains are smaller and the whole mixture is more of a grey-red colour* In case of a negative result neither the colour'nor the equality of the mixture changes its character* The emmetropic can read the result microsoopally, otherwise one ought to take a magnifying glass with' enlargement of 1:6 or 1:8. You can judge the result distinctly even after the mixture has dried up, you my keep the foils for a long time, you only need protect them against insects. As this method has been known for more than 30 years and has always been used successfully we need not publish bur various experiments. Only the new and most handy form of this foil test seems to usan addition especially to the sanitary offi-> cars working under the condition of war* Abschrift Der Deutsche Militärarzt, 1942 Nr; 6 Seite 399 Fleckfieber - Schnellreaktion mit Treekendiagnostikum "Krakau”. Von Dr. Tietz, Oberstabsarzt,Armeehygieniker, Und Dr.phil. Carle Die Bedeutung der serologischen Bestätigung der'klini sehen Fleckfieber-diagnose und der serologischen Klärung zweifelhafter Fälle hat es notwendig gemacht, unter Feld- Verhältnissen dem Kliniker selbst eine brauchbare Heaktion an die Hand zu geben, denn es ist nicht tragbar, dass sich bei den legeverhältnissen im Osten während.der Schnee- und Schiammperioden die Einsendezeit des Untersuchungsmat- erials über Tage erstreckt. Die 3euchenabwehrmabnahmen erfordern eine rasche Klärung der Diagnose. .Die Fleckfieber- Schnellreaktion mit dem Tree ken diag- nostic um - "Krakau” ist eine Abwandlung der l/eil-Felix- Heaktion. Die Reagenzien und die Ausführung der Reaktion sind auf die Möglichkeiten im Feldlazarett, Ja sogar bei der Sanitätskompanie,•abgestellt* Die Objektträgermetho- de wie sie auch zur Blutgruppenbestimmung angewandt wird - ist die Methode der Mahl. Von entscheidender Bedeutung ist- die Frage der Bak- terien - emulsion. Es ist unter Feldverhältnissen nicht möglich, dass die Untersuoliungsstellen die Lazarette mit den notwendigen Bakterienemulsionen beliefern. Die Lazar- ette müssen die Aufschwemmungen selbst herstellen können. Dies ist allein mit dem Fleckfieber - Trockendiagnostic um Proteus 0 £ 1,9 vom Institut für Fleckfieber- und Virus - forschung Krakau möglich. Die Bakterienemulsion wird zur Verhinderung der Blutgerinnung und damit verbundener Vort- äuschung falscher Ergebnisse mit Natriumoitrat- Kochsalz- lösung oder mit Tutofusin angesetzt. Die Bereitung der Bakterienemulsion ist demnach in Jeder Sanitätseinrichtung möglich. Ansetzen der Bakterieneöiulsion. Der Inhalt der Ampulle Trockendiagnosticums wird in 2 ccm Natriumcitrat - Koch- salzlösung oder Tutofusin mit Natriumcitratzusatz die Lösung muss vorher nochmals durch Aufkochen sterilisiert werden und abkühlen - durch kräftiges Schütteln emulsiert«. Die Aufschwemmung einer Ampulle reicht für 20 Reaktionen und ist bei zweckentsprechender Aufbewahrung gut eine ■loche haltbar. Durchführung der Reaktion. Bluttropfen aus dem Ohrläppchen - wie beim ”Dicken Tropfen” - entnehmen und auf einen'Objektträger tupfen. Einen Tropfen Bakterien- emulsion mittels eiher Tropfpipette neben den Bluttropfen setzen. Mit dar Schmalseite eines zweiten Objektträgers beide Tropfen gut durchmischen. Objektträger bewegen und Agglutination beobachten. Die Reaktion sieht ähnlich aus wie bei der Blutgruppen-beStimmung. Bei positiver Reaktion verklumpen die Bakterien und drängen die roten Blutkörperchen zusammen. Tritte eine Veränderung des homogenen Bluttropfens innerhalb 3 Min. so ist die Reaktion als negativ zu bewerten. Bei sofort einsetzender Agglutination liegt der Titer bei 1: 3200 und darüber, bei Reaktionszeiten bis 1 Min. bei 1:16CC, bis 2 Min. bei 1: SCO, bis 3 Min. bei 1: 400. Es ist zweckmässig, positive and negative Kontrollen mit anzusetzen. Diese Reaktion ist nach langen Versuchsreihen so singe stallt, dass sie von vornherein die unspezifischen Reak- tionen weitestgehend ausschaltet, wie sie oci Hepatitis epidemica, Typhus, Para'typhus'und TInteritis, sowie bei Brucellosen in dem Schrifttum beschriebe!; sind* Bel den Untersuchungen in unserem Bereich werden in einem hohen VonhundertsatZ auch bei ’iolhynischem Fieber’ und Hepatitis epidemica ünspezlfische Proteus 0 X 19-Agglutinationen beobachtet, die besonders störend für die serologische Fleck - fieberdiagnose sind» Die Reaktion versichtet auf die niedrigen Titer 1: SCO und zeigt je nach der Stärke des Titers grob- bis feins- choliige Agglutinationen, die Je nach dem Zeitpunkt ihres Auftretens als Anhalt für den Agglutinationstiter gewertet werden können* i * , o Diese Fleckfleberreaktion ist an einem grösser Kranken- gut auch verschiedener Yolksgruppenzugehörigkeit geprüft und /Wird zur Zeit bei1 den Lazaretten als Probeagglutination ausgefÜhrt. Sie gewinnt deswegen noch besondere Bedeutung, weil sie täglich* am Krankenbett ausgeführt werden kann und so der Beginn der seropositiven Phase leicht zu er- fassen ist, der um den 5* Krankheitstag auftritt und im Verlauf der krankheit rasch anateigt* Bei positivem Aus- fall wird grundsätzlich noch zur ¥SIL-FKLIX-Reaktion zur Feststellung des Titers an die UntersuchungsstellQn eingeschickt*. Darüber hinaua ermöglicht die Sohnellreaktion die Durch Untersuchung von Bevölkerungsgruppen,bei denen die nachträgliche Feststellung' einer FleckfiebererKränkung notwendig ist. Besondere Bedeutung kommt hier aber der Bewertung der Titergrenze zu, da durch unspezifische•Reak- tion Aolhynisches Fieber häufig als Fleokfieber gestempelt wird und somit ein falsches Bild entstehen kann* -Nach Veröffentlichung des Vortrages wurden erst die Versuche von H/IAMANN bekannt, der ähnliche Uege einge- schlagen hat. Die. Veröffentlichung unserer Beobachtungen wird dennoch für wertvoll erachtet, weil die Verwendung des Trockendia gnostic ums »‘Krakau” erst die Durchführung unter Feldvarhaltnissen, vor allem in den vorderen Sanitätseinrichtungen ermöglicht. APPENDIX III Arbeitsbericht DiplInK. G. Sohmolko abgeschlossen am 8. April 1941 im Solilus seiner Promotionsarbeit berichtet H.Bondix von dom Versuch, don Gis~4-Acetylamino-cyolohexylessig- J saure-1-Ethylester (I) mit Chininsäureäthylester (II) haoh der Methode von Olaisen zu kondensieren. Bendix will nach längeren Versuchen den B-Ketonsäure-eater: 6-Metho*y- ohinolyl-4-(4-ecetylamino-eyclohexyl eaaigsaura-l)~ Ethylester (IIIJ sowie das dazugehörige Keton: .6-Methoxy-* c hinbloy1-4-(4 -ac e t ylämi no -oy o 1 ohexy 1 -l-ma-t hyl) -ke t on (XV) in einer Ausbeute von erhalten haben-. Der Versuch, dis'~4-aoetylamino-cyoloh0xylessigsäure- äthylester mit S-Methyl-oindhoninsäure-äthylester zu kondensieren, hatte zu keinem Ergebnis geführt* In Ank- nüpfung an diese Arbeit wurde mir die Aufgabe gestellt, die Bedingungen der claisen*sehen Ssterkondensation aufzuklären. . Zunächst Wurde zur-Erlangung der Ausgangssübstanz die gesamte Arbeit Bendix nachgearbeitet. Im wesentlichen wurden die Angaben vor Bendix restlos bestätigt. IBn die'Bedingungen der Claisenf sehen Kondensation an einem etwa einfacheren Körper zu studieren, wurde zunächst (V) mit Essigester (VI) kondensiert: TM "' "m Der Nikotinsäure-Ethylester würde nach der Methode Von Camps wie folgt hergestellt: 40 g-Nikotinsäure, 80 g abs. Alkohol, und 80 g konz. Schwefelsäure werden 3- Stunden auf dem Jasserbad gekocht, auf Eis gegoäseh, Soda alkalisch gemacht und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird der Äther verjagt, Zuruck bleibt ein orange- farbenes 01, welches bei 283° (Lit, 224° unkorr.) unzer- setzt destilliert, Ausbeute etwa 90j£, Kondensation: Aus 0,95 g Natrium wurde reines Alko- £olät bereitet, Zu diesem wurden 10 g Nicotinsäure- athylester, 5 g'Sssigester und 10«com trocknes Benzol hinzugefugt, und 21 Stunden auf dem Wasserbad gerührt. Aus der zunächst klaren Lösung scheidet'sich mit der Zeit ein gelblicher satz aus. Hach Beendigung der kondensa- tioh wurde abgjekühlt, ,mit XO lOCLccm Äther, 50 ccm Siswasser und 10 ccm 25&lger Natronlauge versetzt und ünumgesetztes Ausgangspyodukt ausgeäthert, Darauf wurde,mit 10 Schwefelsäure kongosauer gemacht und extrahiert, - Aus der trockenen ätherischen Lösung erhält man 3,2 & eines gold- gelben laiöht-fltlssigen stechend riechenden Cls, Dieses wurde mit 30 ccm 25 Schwefelsäure 2 Stunden lang verseift, Nach dem Abkuhlen wurde soda alkalisch gemacht und ausgeäthert. Man erhält ein gelbliches 01, welches etwa bei -3° zu langen spiebigen Nadeln erstarrt. Bin zweiter Ansatz wurde wie folgt bereitet: Aus 2,3 g (1/10 Mol) Natrium wurde Alkoholat bereitet, 15 g (1/10 Mol) Nikotinsäure-Ethylester und 15 com Benzol hinzugefügt und 3 Stunden auf dem wasserbad gerührt. Darauf wurden 17,6 g (2/10 Mol) Bsaigester zugegeben und 60 Stunden auf dem Wasserbad gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie vorstehend, Ausbeute: 4 g Keton (VIII) z 2? J* d,Th, Phenylhydrazon (aus verdünntem Alkohol): Fal36°(Lit.l37°] p-Nitrophenylhydrazon (aus verdünntem Alkohol) gold- gelbeverfilzte Nadeln, F« 233-34° Zers, Samicärbazon (aus Alkohol u*, Äther) weihe Nadeln. Tm 221° Zers. Das B-Acetylpyridin (VIII) wurde von Engler und Kiby durch trockene Destillation von ni ko tin saurem Calcium mit Calciumacetat erhalten. Schlechter is die Ausbeute bei der Destillation von saurem chinolinaaurem Calcium mit Calciumacetat• Der Versuch, cis oder trans -p-Aoatylamino-oyclohexy- lessigalure-Ethylester mit Nikotinsäure-Ethylester zu kondensieren, .fuhrt trotz wiederholter Abänderung der Versuchsbedingungen zu keinem Erfolg, Es wurden um-die Heaktiohsbedingungen der Olüisenschen Kondensation auf zuklaren,, systematische Kondensationsversuohe vor genommen (Acetessigester, Benzoylessigester gei dem Versuch p-Aoetamino-benzoesäure-äthylester und Bssigestar mit ,Natriummatall zu kondensieren wurde festgestellt, dab das Natrium an die Stelle des Wasserstoffs in der Acetaniino- tritt, eine Erscheinung, die von Acetanllid begannt ist. Diese Reaktionsfähigkeit des Wasserstoffe in dex, Acetaminogruppe mub auch für das frühere MiblIngen aller Kondensationsyersuche mit p-AOetylamino-cyolohexyl-.pssig- säüre-äthyiester•verantwortlich gemacht werden. IM diese Reaktionsfähigkeit des IminowasserStoffs zu eliminieren wurden in den folgenden Versuchen basischere Gruppen als die Aoetylgruppe, eingeführt, oder ein zweiter ; Substituent eingefÖhrt.' So wurde z.B. benzoesäureäthylester- dargestellt, und mit Sssigester* kon- densierte - * *■’ Mt ehyl-ac et ylamlno-benzoesäureäthylester* 41,4 g p-Acetylamlnp-benzoas{lure~athyleatert 160 oea ToluoX und 4,6 g feiner Natriumdraht im Peraffinbad auf X10**1X5° erwärmt. (Die Badtentperatur darf:nicht höher steigen, da sonst die Aminogruppe angegriffen wird.) .T«enn alles Natrium in Lösung .gegangen int. labt man die temperatur auf 80-90° Zurückgaben,-und gibt'©inen Überschuh (14 g) von Dimethylsulfat zu. Da ausgeschiedene zähe gelbe Natriumsalz des p-Acetamina-bensoesaure-athyXesters geht dabei in Losung un IT gef. ber. 6,34 \ Kondensation von p-Methyl-aoetylämino-benzoesäure~ aliliyl-eater mit Essigester. Zu 5,52 g (1/40 Mol) Methyl-acetylsmino-benzoesaure Ethylester in 5 ccm Benzol werden 0,57 g (2,5/40 Mol) Natrium gegeben, und die Reaktion, durch- Zugabe von 3 Topfen absolutem Alkohol in Gang gesetzt. Reaktionstenrperatur 88°, 23 g (1/4 Mol) Essigester wurden ganz langsam zugetropft. Nach 24 ,Stunden haben sich am Rande gerade bemerkbare partikelchen viner voluminösen, schwach gefärbten Masse abgeschieden. Nach weiteren 84 Stunden hatte sich eine beträchtliche Mange des rotbraunen Natriumsalzes Ibgesohieden. Die- Natriumstückchen waren stark verkrustet ach 4 Tagen wurde/die Reaktion unumgesetztes atrium, und unumgesetzter Ausgangseater entfernt, kongo- auer gemacht und ausgefithert» Der rotbraune ölige B-. etonsäureester vmrde sogleich mit 17 $igör 'Salzsaure verseift* s wurde mit 'Soda abgestumpft und mit Natronlauge gegen hiazol neutralisiert* Aus der anfangs milchigen Irübung ristallisierten bald kleine schillernde Blättchen aus* Diese urde abfiitriert, aus .verdünntem Alkohol 1:4‘und ein.zweites al aus wasser umkristallisiert» Ausbeute 0,4 g Keton » 0,8 Jfr d»Th» F» 101,5°* ‘ ■ ' ■ ■. r. • Das erhaltene Produkt gibt mit p-Phenylhydrazlnelne otbrune bis rote Pallung (Keton)» Mit Nitrit entsteht ein ieibes Nitrosamin ('sekundäres Amin) mit7 diazotiertem p- ’itranilin fällt ein kanariengelber Farbstoff (o-Stellung ur Aminogruppe frei)» Die Substanz'ist'offenbar Monomethyl- j minoaoetophenon • Klingel will dieses aus Acetophenon und Methyljodid m BombenroEr erhalten haben.* Spätem stellt© es auch Staud- nger auf dieselbe tfaise, sowie durch Methylierung von p- mino-acetophenon her» Beide geben einen Schmelzpunkt on 56-59° an» Bs konjit'e aber in unserem Institut nach- ;öwiesen werden, dab ps sich bei diesem Produkt um ein remis oh von Mono- und Dimethylaminoacetophenon handelt» lei obiger Bsterkondensation kann nor das Monomethyl- >roduct entstehen. Dieses ist restlos identisch mit dem uroh Methylierung von p-Amino-acetophenon und Reinigung ber das Nitrosamin-erhaltene Monomethyl-amino-acetophenon» )er Mischschmelzpunkt ergab keine Depression» dialyse: CoHt»0N Berechnte: Gefunden: C 72.5 72,25 H 7.38 7,28 K 9,45 9,63 196